Un compuesto representado por la fórmula general (1):

Q1-Q2-T0-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4 (I)

en la que

R1 y R2,

independientemente el uno del otro, representan un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

Q1 representa un grupo heterocíclico condensado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado que se selecciona entre los grupos 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-ciclopropil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-carboximetil-4,5,6,7-10 tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-butil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-(4-piridil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]-piridin-2-ilo, 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridin-2-ilo, 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-2-ilo, 5-metil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[5,4-c]piridin-2-ilo, 5-metil-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-ilo, 5,7-dihidro-6-metilpirrolo[3,4-d]pirimidin-2-ilo, 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ilo, 5,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrooxazolo[4,5-d]piridazin-2-ilo, 5-dimetilamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-ilo, y 6,7-dihidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-ilo:

Q2 representa un enlace sencillo;

Q3 representa el siguiente grupo:

en el que Q5 significa un grupo alquileno que tiene 4 átomos de carbono, R3 es un átomo de hidrógeno, y R4 es un grupo N,N-dialquilcarbamoílo que tiene dos grupos alquilo C1-C6 lineales, ramificados o cíclicos.

Derivados de diamina.

Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos novedosos que inhiben el factor X activado de la coagulación sanguínea (abreviado en lo sucesivo en el presente documento como "FXa") para presentar un potente efecto anticoagulante y que se pueden administrar por vía oral, y a anticoagulantes o a agentes para la prevención y/o el tratamiento de la trombosis o de la embolia, que comprenden tal compuesto novedoso en forma de un principio activo.

Antecedentes de la técnica

El documento WO 00/09480 desvela los derivados de sulfonilo que tienen efectos inhibidores del Fxa.

En la angina de pecho inestable, infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerger, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, formación de trombos después de la sustitución de válvulas, reoclusión después de la angioplastia y formación de trombos durante la circulación extracorpórea, el estado hipercoagulable es un factor fundamental. Por lo tanto, hay una solicitud para el desarrollo de anticoagulantes excelentes que tengan una buena respuesta a la dosificación, larga duración, bajo riesgo de hemorragia y pocos efectos secundarios y un inicio rápido de los efectos suficientes incluso mediante la administración por vía oral (Thrombosis Research, vol. 68, pp. 507-512, 1992) .

En base a la investigación de los anticoagulantes examinados a través de diversos mecanismos de acción, se sugiere que los inhibidores del FXa son anticoagulantes prometedores. Un sistema de coagulación sanguínea comprende una serie de reacciones en las que se produce una gran cantidad de trombina a través de un proceso de amplificación mediante reacciones enzimáticas en etapas múltiples para formar fibrina insoluble. En un sistema endógeno, el factor IX activado activa el factor X en una membrana fosfolipídica en presencia del factor VIII activado y de los iones de calcio después de las reacciones en etapas múltiples posteriores a la activación de un factor de contacto. En un sistema exógeno, el factor VII activado activa el factor X en presencia de un factor tisular. Más específicamente, la activación del factor X en el FXa en el sistema de coagulación es una reacción crucial en la formación de trombina. El factor X activado (FXa) descompone la protrombina de manera limitada para producir trombina en ambos sistemas. Ya que la trombina producida activa los factores de coagulación en la corriente superior, la formación de trombina se amplifica más. Como se ha descrito anteriormente, ya que el sistema coagulación en la corriente superior del FXa se divide en el sistema endógeno y en el sistema exógeno, la producción del FXa no se puede inhibir suficientemente mediante las enzimas de inhibición en el sistema de coagulación en la corriente superior del FXa, conduciendo a la producción de trombina. Ya que el sistema de coagulación comprende las reacciones de autoamplificación, la inhibición del sistema de coagulación se puede conseguir de manera más eficaz mediante la inhibición del FXa en la corriente superior de la trombina que mediante la inhibición de la trombina (Thrombosis Research, Vol. 15, pp. 617-629, 1979) .

Otro punto excelente de los inhibidores del FXa es la gran diferencia entre una dosificación eficaz en un modelo de trombosis y una dosificación que prolonga el tiempo de hemorragia en un modelo hemorrágico experimental. A partir de este resultado experimental, los inhibidores del FXa se consideran como anticoagulantes que tienen un bajo riesgo de hemorragia.

Se han presentado diversos compuestos como inhibidores del FXa. Se conoce que la antitrombina III y los pentasacáridos dependendientes de la antitrombina III generalmente no pueden inhibir los complejos de protrombinasa que desempeñan un papel práctico en la formación de trombos en un organismo vivo (Thrombosis Research, Vol. 68, pp. 507-512, 1992; Journal of Clinical Investigation, Vol. 71, pp. 1383-1389, 1983; Mebio, Vol. 14, el número de Agosto, pp. 92-97) . Además, éstos no presentan eficacia mediante la administración por vía oral. El péptido anticoagulante de la garrapata (TAP) (Science, Vol. 248, pp. 593-596, 1990) y la antiestasina (AST) (Journal of Biological Chemistr y , Vol. 263, pp. 10162-10167, 1988) aislados de los ácaros o de las sanguijuelas, que son hematófagos, también inhiben el Fxa y presentan efectos antitrombóticos frente a la trombosis venosa y la trombosis arterial. Sin embargo, estos compuestos son péptidos de alto peso molecular y no están disponibles para la administración por vía oral. Como se ha descrito anteriormente, se ha llevado a cabo el desarrollo de los inhibidores del FXa de bajo peso molecular independientes de la antitrombina III que inhiben directamente los factores de coagulación.

Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un compuesto novedoso que tiene un potente efecto inhibidor del Fxa y que presenta un efecto antitrombótico rápido, suficiente y persistente mediante la administración por vía oral.

Divulgación de la invención

Los presentes inventores han investigado la síntesis y los efectos farmacológicos de los inhibidores del FXa novedosos. Como resultado, se han descubierto los derivados de diamina, las sales de los mismos y los solvatos y N-óxidos de los mismos, que presentan un potente efecto inhibidor del FXa y un efecto anticoagulante. También se ha descubierto que estos compuestos inhiben el FXa de manera rápida, persistente y potente y presentan un potente efecto anticoagulante y un efecto antitrombótico mediante la administración por vía oral y por lo tanto son útiles como profilácticos y como remedios para diversas enfermedades en base al tromboembolismo, llevando de esta manera a la finalización de la presente invención.

La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula general (1) :

Q1-Q2-T0-N (R1) -Q3-N (R2) -T1-Q4 (1)

que se define adicionalmente en la reivindicación 1;

una sal del mismo, un solvato del mismo o un N-óxido del mismo.

La presente invención también proporciona un medicamento, un inhibidor del factor X activado de la coagulación sanguínea, un anticoagulante, un agente para la prevención y/o el tratamiento de la trombosis o de la embolia y un agente para la prevención y/o el tratamiento del infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, angina de pecho, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerguer, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, formación de trombos después de la sustitución de válvulas o de articulaciones, formación de trombos y reoclusión después de la angioplastia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) , síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS) , formación de trombos durante la circulación extracorpórea o la coagulación sanguínea tras la extracción sanguínea, cada uno de los cuales comprende el compuesto representado por la fórmula general (1) , la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo.

La presente invención también proporciona un intermedio útil para la preparación del compuesto representado por la fórmula general (1) .

La presente invención todavía proporciona adicionalmente el uso del compuesto representado por la fórmula general (1) , la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo para la preparación de un medicamento.

También se desvela un método para el tratamiento de la trombosis o de la embolia, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto representado por la fórmula general (1) , la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo.

Mejor manera de llevar a cabo la invención

En lo sucesivo en el presente documento se describirán los sustituyentes en los derivados de diamina de acuerdo con la presente invención representados mediante la fórmula general (1) .

< En el grupo Q4 >

El grupo Q4 significa un fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-etinilfenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3bromofenilo, 3-etinilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 4bromo-2-fluorofenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2, 4-dibromofenilo, 4-cloro-3metilfenilo, 4-fluoro-3-metilfenilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula general (1) :

Q1-Q2-T0-N (R1) -Q3-N (R2) -T1-Q4 (I)

en la que

R1 y R2, independientemente el uno del otro, representan un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi lineal, ramificado

o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

Q1 representa un grupo heterocíclico condensado bicíclico o tricíclico, saturado o insaturado que se

selecciona entre los grupos 5-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-ilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[5, 410 c]piridin-2-ilo, 5-ciclopropil-4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-ilo, 5-carboximetil-4, 5, 6, 7

tetrahidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-ilo, 5-butil-4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-ilo, 5- (4-piridil) -4, 5, 6, 7

tetrahidrotiazolo[5, 4-c]-piridin-2-ilo, 5-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[4, 5-c]piridin-2-ilo, 6-metil-4, 5, 6, 7

tetrahidrotieno[2, 3-c]piridin-2-ilo, 5-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidrooxazolo[5, 4-c]piridin-2-ilo, 5-metil-4, 6-dihidro-5H

pirrolo[3, 4-d]tiazol-2-ilo, 5, 7-dihidro-6-metilpirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-ilo, 5, 6-dimetil-4, 5, 6, 715 tetrahidrotiazolo[4, 5-d]piridazin-2-ilo, 5, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidrooxazolo[4, 5-d]piridazin-2-ilo, 5

dimetilamino-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-ilo, y 6, 7-dihidro-4H-pirano[4, 3-d]tiazol-2-ilo:

Q2 representa un enlace sencillo;

Q3 representa el siguiente grupo:

en el que Q5 significa un grupo alquileno que tiene 4 átomos de carbono, R3 es un átomo de hidrógeno, y R4 es un grupo N, N-dialquilcarbamoílo que tiene dos grupos alquilo C1-C6 lineales, ramificados o cíclicos.

Q4 representa un fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-etinilfenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-bromofenilo, 3-etinilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-4fluorofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2, 425 dibromofenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 4-bromo-3-metilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 4fluoro-2-metilfenilo, 4-bromo-2-metilfenilo, 3, 4-diclorofenilo, 3, 4-difluorofenilo.

3. 4-dibromofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-fluoro-2-piridilo, 4-bromo-2-piridilo, 4-etinil-2-piridilo, 4-cloro-3-piridilo, 4-fluoro-3-piridilo, 4-bromo-3-piridilo, 4-etinil-3-piridilo, 5-cloro-2-piridilo, 5-fluoro-2-piridilo, 5-bromo-2-piridilo, 5-etinil-2-piridilo, 4-cloro-5-fluoro-2-piridilo, 5-cloro-4-fluoro-2-piridilo, 5-cloro-3-piridilo, 5-fluoro-3-piridilo, 530 bromo-3-piridilo, 5-etinil-3-piridilo, 6-cloro-3-piridazinilo, 6-fluoro-3-piridazinilo, 6-bromo-3-piridazinilo, 6etinil-3-piridazinilo, 4-cloro-2-tienilo, 4-fluoro-2-tienilo, 4-bromo-2-tienilo, 4-etinil-2-tienilo, 4-cloro-2-pirrolilo, 4-fluoro-2-pirrolilo, 4-bromo-2-pirrolilo, 4-etinil-2-pirrolilo, 4-cloro-2-furilo, 4-fluoro-2-furilo, 4-bromo-2-furilo, 4etinil-2-furilo, 5-cloro-2-tienilo, 5-fluoro-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 5-etinil-2-tienilo, 5-cloro-2-tiazolilo, 5fluoro-2-tiazolilo, 5-bromo-2-tiazolilo, 5-etinil-2-tiazolilo, 5-cloro-2-oxazolilo, 5-fluoro-2-oxazolilo, 5-bromo-2

oxazolilo ó 5-etinil-2-oxazolilo;

T0 representa un grupo carbonilo o tiocarbonilo; y

T1 representa un grupo -C (=O) -C (=O) -N (R') -, un grupo -C (=S) -C (-O) -N (R') , un grupo -C (=O) -C (=S) -N (R') , o un grupo -C (=S) -C (=S) -N (R') -, en el que R' significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o grupo alcoxi lineal, ramificado o

cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, una sal del mismo, un solvato del mismo, o un N-óxido del mismo.

2. El compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo Q3 es

en el que Q5 significa un grupo alquileno que tiene 4 átomos de carbono, R3 es un átomo de hidrógeno, y R4 es un grupo N, N-dimetil-carbamoílo.

3. El compuesto, la sal del mismo, o el hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es N1- (5cloropiridin-2-il) -N2- ( (1S, 2R, 4S) -4-[ (dimetilamino) carbonil]-2-{[ (5-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2il) carbonil]amino}ciclohexil) etanodiamida de la siguiente fórmula, una sal del mismo, o un hidrato del mismo:

4. El compuesto, la sal del mismo, o el hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que es p

toluenosulfonato de N1- (5-cloropiridin-2-il) -N2- ( (1S, 2R, 4S) -4-[ (dimetilamino) carbonil]-2-{[ (5-metil-4, 5, 6, 710 tetrahidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-il) carbonil]amino}ciclohexil) etanodiamida:

p-toluenosulfonato.

5. Monohidrato de p-toluenosulfonato de N'- (5-cloropiridin-2-il) -N2- ( (1S, 2R, 4S) -4-[ (dimetilamino) carbonil]-2-{[ (5-metil4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo[5, 4-c]piridin-2-il) carbonil]amino}ciclohexil) etanodiamida:

monohidrato - p-toluenosulfonato.

6. Un medicamento que comprende el compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Un inhibidor del factor X activado de la coagulación sanguínea que comprende el compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

8. Un anticoagulante que comprende el compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

9. Un agente para la prevención y/o el tratamiento de la trombosis o de la embolia, que comprende el compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

10. Un agente para la prevención y/o el tratamiento del infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, angina de pecho, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerguer, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, formación de trombos después de la sustitución de válvulas o de articulaciones, formación de trombos y reoclusión después de la angioplastia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) , síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS) , formación de trombos durante la circulación extracorpórea o la coagulación sanguínea tras la extracción sanguínea, que comprende el compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

11. Una composición medicinal que comprende el compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. La composición de acuerdo con la reivindicación 11, en la que dicha composición comprende adicionalmente al menos un aditivo farmacéuticamente aceptable que se selecciona del grupo que consiste en cargas, diluyentes, aglutinantes, agentes disgregantes, adyuvantes/aceleradores de la disolución, agentes de suspensión, agentes emulgentes, agentes humectantes, estabilizantes, y conservantes.

13. La composición de acuerdo con la reivindicación 11, en la que dicha composición está en forma de un comprimido, un gránulo, una cápsula, un polvo, una disolución, una suspensión, una emulsión, un aceite, un jarabe, un elixir, una pomada, un gel, una crema, una loción, un pulverizador, o un parche.

14. La composición de acuerdo con la reivindicación 11, en la que dicha composición es adecuada para la administración oral, tópica, o por inyección.

15. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14 para uso en el tratamiento de la trombosis o de la embolia mediante la administración a un mamífero en necesidad de la misma de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.

16. La composición de acuerdo con la reivindicación 15, en la que dicha cantidad eficaz oscila de 1 mg a 1000 mg al día de dicho al menos un compuesto presente dentro de dicha composición.

17. La composición de acuerdo con la reivindicación 15, en la que dicha cantidad eficaz oscila de 0, 1 mg a 200 mg por kg de peso corporal de dicho mamífero al día de dicho al menos un compuesto presente dentro de dicha composición.

18. La composición de acuerdo con la reivindicación 15, en la que la administración de dicha composición oscila de una a cuatro veces al día.

19. Un proceso para la preparación de una composición que comprende la combinación de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 5 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicho proceso comprende adicionalmente la combinación con dicho al menos un compuesto y dicho vehículo farmacéuticamente aceptable, al menos un aditivo

farmacéuticamente aceptable que se selecciona del grupo que consiste en cargas, diluyentes, aglutinantes, agentes disgregantes, adyuvantes/aceleradores de la disolución, agentes de suspensión, agentes emulgentes, agentes humectantes, estabilizantes, y conservantes.

21. Uso del compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento.

22. Uso del compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un inhibidor del factor X activado de la coagulación sanguínea.

23. Uso del compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un anticoagulante.

24. Uso del compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un agente para la prevención y/o el tratamiento de la trombosis o de la embolia.

25. Uso del compuesto, la sal del mismo, el solvato del mismo, o el N-óxido del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un agente para la prevención y/o el tratamiento del 20 infarto cerebral, embolia cerebral, infarto de miocardio, angina de pecho, infarto pulmonar, embolia pulmonar, enfermedad de Buerguer, trombosis venosa profunda, síndrome de coagulación intravascular diseminada, formación de trombos después de la sustitución de válvulas o de articulaciones, formación de trombos y reoclusión después de la angioplastia, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) , síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS) , formación de trombos durante la circulación extracorpórea o la coagulación sanguínea tras la extracción

sanguínea.

26. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (4) :

HN (R1) -Q3-N (R2) -T1-Q4 (4)

en la que R1, R2 y T1 tienen los mismos significados como se ha definido en la reivindicación 1, Q3 representa el 30 siguiente grupo:

en el que Q5, R3 y R4 tienen los mismos significados como se ha definido en la reivindicación 1, y Q4 tiene el mismo significado que en la reivindicación 1, una sal del mismo, un solvato del mismo, o un N-óxido del mismo.

27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, que es hidrocloruro de N1-{ (1S, 2R, 4S) -2-amino-435 [ (dimetilamino) carbonil]-ciclohexil}-N2- (5-cloropiridin-2-il) etanodiamida:

hidrocloruro.

28. (1R, 2S, 5S) -2- ({2-[ (5-Cloropiridin-2-il) amino]-2-oxoacetil}amino) -5-