Derivados de ciclopentano sustituidos como agentes terapeuticos.

Un compuesto que tiene la fórmula**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,



en donde una línea de puntos representa la presencia o la ausencia de un enlace:

Y es CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2,CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2, **Fórmula**

en donde R2 es independientemente H, alquilo C1-C6, fenilo sin sustituir, o bifenilo sin sustituir;

A es -(CH2)6-, cis-CH2CH≥CH-(CH2)3- o -CH2C≡C-(CH2)3-, en donde 1 ó 2 átomos de carbono pueden estarreemplazados con S u O;

o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o-, en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es 1, 2, 3, ó 4, y endonde un CH2 puede estar reemplazado con S u O; en donde Interarileno o heterointerarileno se refiere a un anilloarilo o sistema de anillos o un anillo heteroarilo o sistema de anillos que conecta dos partes de una molécula, endonde el interarileno o heterointerarileno puede estar sustituido o sin sustituir, en donde el interarileno oheterointerarileno sin sustituir no tiene sustituyentes distintos de las dos partes de la molécula que conecta, endonde el interarileno o heterointerarilesin sustituir tiene sustituyentes además de las dos partes de la molécula queconecta, o en donde Ar es interfenileno, intertienileno, interfurileno, interpiridinileno, interoxasolileno e intertiazolilesinsustituir o sin sustituir.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/072917.

Solicitante: ALLERGAN, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 2525 DUPONT DRIVE IRVINE CA 92612 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: OLD, DAVID, W., NGO,VINH,X.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/192 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen grupos aromáticos, p. ej. sulindac, ácidos 2-aril-propiónicos, ácido etacrínico.
  • A61K31/196 A61K 31/00 […] › estando el grupo amino unido directamente a un ciclo, p. ej. ácido antranílico, ácido mefenámico, diclofenac, clorambucilo.
  • C07C229/32 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › siendo la estructura carbonada insaturada y conteniendo ciclos distintos de los ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C233/47 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de hidrógeno o a un átomo de carbono de una estructura carbonada acíclica saturada.
  • C07C323/55 C07C […] › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › en que la estructura carbonada está insaturada y contiene ciclos que no son ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07D333/38 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.

PDF original: ES-2447065_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivados de ciclopentano sustituidos como agentes terapeuticos Descripción de la técnica relacionada El documento WO 2005/026109 se refiere a compuestos de ácido ciclopentanoheptanoico, 2-tiocarbamoiloxi y 25 carbamoiloxi que están sustituidos en la posición 9 con grupos oxo o halógeno, por ejemplo, grupos flúor o cloro. Estos compuestos son hipotensivos oculares y pueden ser apropiados para el control de glaucoma.

El documento WO 02/26704 se refiere a compuestos de ácido ciclopentanoheptanoico, 2-tiocarbamoiloxi y 2carbamoiloxi que se pueden sustituir en la posición 1 con grupos hidroxilo, alquiloxi, amino y amido. Estos compuestos son potentes hipotensivos oculares y son particularmente apropiados para el control de glaucoma.

Descripción de la invención En la presente memoria se describen compuestos de la fórmula en donde una línea de puntos representa la presencia o ausencia de un enlace;

Y es CO2R2, CON (R2) 2, CON (OR2) R2, CON (CH2CH2OH) 2, CONH (CH2CH2OH) , CH2OH, P (O) (OH) 2, CONHSO2R2, 15 SO2N (R2) 2, SO2NHR2,

en donde R2 es, independientemente, H, alquilo C1-C6, fenilo sin sustituir o bifenilo sin sustituir.

A es – (CH2) 6-, cis –CH2CH=CH- (CH2) 3-o –CH2CΞC- (CH2) 3-, en donde 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar reemplazados con S u O; o A es – (CH2) m-Ar- (CH2) o-, en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y 20 o es 1, 2, 3, ó 4, y en donde un CH2 puede estar reemplazado con S u O;

U1 es OH;

J1 es hidrógeno; J2 es F, Cl, Br, I, CN o CF3; Z es S, SO, SO2, NR, NCOR o NSO2R, en donde R es H o hidrocarbilo C1-6, y

B es un grupo fenilo o piridinilo sustituido o sin sustituir.

Cualquier estructura representada en la presente memoria, ya sea sola o presentada con otras estructuras, se contempla como una realización individual. Por otra parte, para cada estructura individual presentada en la presente memoria, se contempla una realización que comprende el compuesto de la estructura y/o una o más sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la estructura. También se contempla una realización que comprende el compuesto de la estructura y/o una o más sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la estructura.

Cuando una línea de puntos representa la presencia o la ausencia de un enlace, son posibles compuestos tales como aquellos de acuerdo con las siguientes estructuras. 2

A es – (CH2) 6-, cis–CH2CH=CH- (CH2) 3-o –CH2CΞC- (CH2) 3-, en donde 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar 5 reemplazados con S u O; o A es – (CH2) m-Ar- (CH2) o-, en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y

o es 1, 2, 3, ó 4, y en donde un CH2 puede estar reemplazado con S u O;

Si bien no pretende ser limitativo, A puede ser – (CH2) 6-, cis–CH2CH=CH- (CH2) 3-o –CH2CΞC- (CH2) 3-.

Alternativamente, A puede ser un grupo que está relacionado con uno de estos tres restos por el hecho de que cualquier carbono está reemplazado con S u O. Por ejemplo, A puede ser un resto donde S reemplaza uno o dos 10 átomos de carbono como uno de los siguientes, o similares.

Alternativamente, A puede ser un resto donde O reemplaza uno o dos átomos de carbono como uno de los siguientes, o similares.

Alternativamente, A puede tener un O que reemplaza un átomo de carbono y un S que reemplaza otro átomo de carbono, como uno de los siguientes, o similares.

Alternativamente, si bien no pretende limitar el alcance de la invención de modo alguno, en algunas realizaciones, A es – (CH2) m-Ar- (CH2) o, en donde A es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es 1, 2, 3 ó 4, y en donde un CH2 se puede reemplazar con S u O. En otras palabras, si bien no pretende limitar el alcance de la invención de modo alguno,

En una realización, A comprende 1, 2, 3 ó 4 restos CH2 y Ar, por ejemplo, -CH2-Ar-, - (CH2) 2-Ar-, -CH2-Ar-CH2-, -CH2Ar- (CH2) 2-, - (CH2) 2-Ar- (CH2) 2-, y similares;

En otra realización, A comprende O; 0, 1, 2 o 3 restos CH2; y Ar, por ejemplo, -O-Ar-, Ar-CH2-O-, -O-Ar- (CH2) 2-, -O

CH2-Ar-, -O-CH2-Ar- (CH2) 2, y similares; o En otra realización, A comprende S; 0, 1, 2 ó 3 restos CH2; y Ar, por ejemplo, -S-Ar-, Ar-CH2-S-, -S-Ar- (CH2) 2-, -SCH2-Ar-, -S-CH2-Ar- (CH2) 2, - (CH2) 2-S-Ar, y similares.

En otra realización, la suma de m y o es 2, 3, ó 4, en donde un CH2 puede estar reemplazado con S u O. En otra realización, la suma de m y o es 3, en donde un CH2 puede estar reemplazado con S u O. En otra realización, la suma de m y o es 2, en donde un CH2 puede estar reemplazado con S u O. En otra realización, la suma de m y o es 4, en donde un CH2 puede estar reemplazado con S u O. Interarileno o heterointerarileno se refiere a cualquier anillo o sistema de anillos arilos o un anillo o sistema de anillos

heteroarilos que conecta otras dos partes de una molécula, es decir, las dos partes se unen al anillo en dos posiciones distintas del anillo. Interarileno o heterointerarileno pueden estar sustituidos o sin sustituir. El interarileno o heterointerarileno sin sustituir no tiene sustituyentes distintos de las dos partes de la molécula que conecta. El interarileno o heterointerarilesin sustituir tiene sustituyentes además de las dos partes de la molécula que conecta.

En una realización, Ar es interfenileno, intertienileno, interfurileno, interpiridinileno, interoxazolileno e intertiazolilesin sustituir o sin sustituir. En otra realización, Ar es interfenileno (Ph) . En otra realización, A es – (CH2) 2-Ph-. Si bien no pretende limitar el alcance de la invención, los sustituyentes pueden tener 4 o menos átomos pesados, en donde los átomos pesados son C, N, O, S, P, F, Cl, Br y/o I en cualquier combinación estable. También será incluido cualquier número de átomos de hidrógeno requerido para un sustituyente particular. Un sustituyente debe ser suficientemente estable para que el compuesto sea útil como se describe en la presente memoria. Además de los átomos enumerados con anterioridad, un sustituyente también puede tener un catión metálico o cualquier otro catión estable que tenga un átomo no enumerado con anterioridad si el sustituyente es ácido y la forma salina es estable. Por ejemplo, -OH puede formar una sal de –O-Na+ o CO2H puede formar una sal de CO2-K+. Cualquier catión de la sal no se cuenta en los “4 o menos átomos pesados”. Así, el sustituyente puede ser

hidrocarbilo que tiene hasta 4 átomos de carbono, incluyendo alquilo hasta C4, alquenilo, alquinilo, y similares;

hidrocarbiloxi hasta C3;

ácido orgánico tales como CO2H, SO3H, P (O) (OH) 2, y similares, y sus sales,

CF3;

halo, tales como F, Cl o Br;

hidroxilo;

grupos funcionales NH2 y alquilamino hasta C3;

otros sustituyentes que contienen N o S tales como CN, NO2, y similares;

y similares.

En una realización, A es – (CH2) m-Ph- (CH2) o-, en donde la suma de m y o es 1, 2 ó 3, y en donde un CH2 puede estar reemplazado con S u O.

En otra realización, A es –CH2-Ar-OCH2-. En otra realización, A es –CH2-Ph-OCH2-. En otra realización, Ph se une en las posiciones 1 y 3, conocido de otro modo como m-interfenileno, como cuando A tiene la estructura mostrada más abajo.

En otra realización, A es – (CH2) 6-, cis–CH2CH=CH (CH2) 3-o –CH2CΞC- (CH2) 3-, en donde 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar reemplazados con S u O; o A es – (CH2) 2-Ph-, en donde un CH2 puede estar reemplazado con S u O.

En otra realización, A es – (CH2) 6-, cis–CH2CH=CH- (CH2) 3-o –CH2CΞC- (CH2) 3-, en donde 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar reemplazados con S u O; o A es – (CH2) 2-Ph-.

En otras realizaciones, A tiene una de las siguientes estructuras, donde Y está unido al anillo aromático o heteroaromático.

En otra realización, A es –CH2OCH2Ar. En otra realización, A es –CH2SCH2Ar. En otra realización, A es – (CH2) 3Ar. En otra realización, A es –CH2O (CH2) 4. En otra realización, A es –CH2S (CH2) 4.

En otra realización, A es – (CH2) 6-. En otra realización, A es cis-CH2CH=CH- (CH2) 3-. En otra realización, A es –CH2CΞC- (CH2) 3-. En otra realización, A es –S (CH2) 3S (CH2) 2-. En otra realización, A es – (CH2) 4OCH2-.

En otra realización, A es cis–CH2CH=CH-CH2OCH2-. En otra realización, A es –CH2CHΞCH-CH2OCH2-. En otra realización, A es – (CH2) 2S (CH2) 3-. En otra realización, A es –CH2-Ph-OCH2-, en donde Ph es interfenileno. En otra realización, A es –CH2-mPh-OCH2-,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde una línea de puntos representa la presencia o la ausencia de un enlace: Y es CO2R2, CON (R2) 2, CON (OR2) 2, CON (OR2) R2, CON (CH2CH2OH) 2, CONH (CH2CH2OH) , CH2OH, P (O) (OH) 2,

CONHSO2R2, SO2N (R2) 2, SO2NHR2,

en donde R2 es independientemente H, alquilo C1-C6, fenilo sin sustituir, o bifenilo sin sustituir;

A es – (CH2) 6-, cis–CH2CH=CH- (CH2) 3-o –CH2CΞC- (CH2) 3-, en donde 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar reemplazados con S u O;

o A es – (CH2) m-Ar- (CH2) o-, en donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es 1, 2, 3, ó 4, y en donde un CH2 puede estar reemplazado con S u O; en donde Interarileno o heterointerarileno se refiere a un anillo arilo o sistema de anillos o un anillo heteroarilo o sistema de anillos que conecta dos partes de una molécula, en donde el interarileno o heterointerarileno puede estar sustituido o sin sustituir, en donde el interarileno o heterointerarileno sin sustituir no tiene sustituyentes distintos de las dos partes de la molécula que conecta, en donde el interarileno o heterointerarilesin sustituir tiene sustituyentes además de las dos partes de la molécula que conecta, o en donde Ar es interfenileno, intertienileno, interfurileno, interpiridinileno, interoxasolileno e intertiazolilesin sustituir o sin sustituir;

en donde los sustituyentes tienen 4 o menos átomos pesados, en donde los átomos pesados son C, N, O, S, P, F, Cl, Br y/o I en cualquier combinación estable y en donde cualquier cantidad de átomos de hidrógeno requeridos también será incluida; o en donde, además de los átomos enumerados con anterioridad, un sustituyente también tiene un catión metálico o cualquier otro catión estable que tiene un átomo no enumerado con anterioridad si el sustituyente es ácido y la forma salina es estable, en donde cualquier catión de la sal no se cuenta en el “4 o menos átomos pesados”; o en donde el sustituyente es hidrocarbilo que tiene hasta 4 átomos de carbono, incluyendo alquilo de hasta C4, alquenilo y alquinilo;

hidrocarbiloxi hasta C3; un ácido orgánico que incluye CO2H, SO3H, P (O) (OH) 2, y sus sales; CF3, halo que incluye F, Cl o Br; hidroxilo; NH2 y grupos funcionales alquilamina de hasta C3; u otros sustituyentes que contienen N o S incluyendo CN y NO2,

U1 es OH;

J1 es hidrógeno;

J2 es F, Cl, Br, I, CN o CF3;

Z es S, SO, SO2, NR, NCOR o NSO2R, en donde R es H o hidrocarbilo C1-6, y B es un grupo fenilo o piridinilo sustituido o sin sustituir, cuando B está sustituido, B tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, en donde cada sustituyente tiene uno o más átomos de carbono, flúor, cloro,

bromo, oxígeno, azufre o nitrógeno, y en donde todos los sustituyentes tomados juntos consisten en 0, 1, 2, 3, 4, 5,

6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono; 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 átomos de flúor, 0, 1, 2 ó 3 átomos de cloro, 0, 1, 2 ó 3 átomos de bromo; 0, 1, 2, ó 3 átomos de oxígeno; 0, 1, 2 ó 3 átomos de azufre; 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y la cantidad de átomos de hidrógeno necesaria; o B tiene un sustituyente de la fórmula CaHbOc; en donde a es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, b es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ó 19; y c es 0, 1, 2 ó 3, o B tiene 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes de alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono, o B tiene un sustituyente de hidroxialquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono y 1 ó 2 restos de hidroxi, o B tiene 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes de halógeno; o B tiene 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes de cloro; o 15 B tiene 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes de trifluorometilo; o B tiene un sustituyente de hidroxilo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde B es un fenilo sustituido o sin sustituir.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde B es fenilo que tiene de 0 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es 5- (3-propil) tiofen-2-ilo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es (Z) -6-hex-4-enilo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde J2 es Cl.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde Z es S.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde Z es SO.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde Z es NH.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde Z es NCOCH3.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde J1 es hidrógeno; J2 se selecciona de F y Cl, y Z es S, SO, NH o NCOR.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una estructura seleccionada de:

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para reducir la presión intraocular.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para tratar el glaucoma.


 

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