DERIVADOS DE CAMPTOTECINA CON ACTIVIDAD ANTITUMORAL.

Compuestos de fórmula general (I): **Fórmula** en la que: R es alquilo,

aminoalquilo, hidroxialquilo, nitrilo, sililalquilo; R1 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, aminoalquilo; R2 es hidrógeno, alcoxi, aminoalquilo, hidroxilo opcionalmente protegido con grupos acilo o grupos sililo; en los que los grupos alquilo, alcoxi o aminoalquilo pueden contener de 1 a 8 átomos de carbono, en una cadena lineal o ramificada; las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros y diastereómeros de los mismos

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/006218.

Solicitante: INDENA S.P.A..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIALE ORTLES, 12 20132 MILANO ITALIA.

Inventor/es: BOMBARDELLI, EZIO, FONTANA, GABRIELE, MANZOTTI, CARLA, BATTAGLIA,ARTURO, SAMORI,CRISTIAN.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 12 de Julio de 2007.

Fecha Concesión Europea: 22 de Septiembre de 2010.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4745 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas cíclicos teniendo el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fenantrolinas (derivados de la yohimbina, vinblastina A61K 31/475; derivados de la ergolina A61K 31/48).
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D491/20 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas espiro-condensados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a nuevos derivados de camptotecina que tienen actividad antitumoral, a procedimientos para la preparación de los mismos, al uso de los mismos como fármacos antitumorales y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La camptotecina es un alcaloide extraído de Camptotheca acuminata (Nyssaceae), descrita por primera vez por Wall y Wani en 1966 (J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 3888-3890). La camptotecina, aunque está dotada de una actividad antitumoral de amplio espectro, especialmente contra el tumor de colon y otros tumores sólidos y leucemias, no se usa en terapia por su elevada toxicidad, que se manifiesta particularmente en forma de cistitis hemorrágica, toxicidad gastrointestinal y mielosupresión.

Se han sintetizado numerosos análogos de camptotecina con el fin de obtener compuestos que tengan una baja toxicidad y una elevada solubilidad. Actualmente, se usan dos fármacos en la práctica clínica, concretamente CPT-11 y topotecán. Otros derivados, tales como belotecán, rubitecán, exatecán, gimatecán, pegamotecán, lurtotecán, karenitecina, afeletecán, homocamptotecina, diflomotecán, y muchos otros, se están sometiendo a experimentación clínica. El compuesto CPT-11 es un profármaco muy soluble para 10-hidroxi7-etilcamptotecina (comúnmente conocido como SN-38), aprobado para el tratamiento de muchos tumores sólidos y ascitis (colorrectal, piel, estómago, pulmón, cuello uterino, ovario, linfoma no Hodgkin).

El topotecán es un compuesto soluble en solución fisiológica, activo contra los tumores de pulmón, estómago, hígado, ovario, mama, próstata, esófago, recto, sarcomas de tejidos blandos, cabeza y cuello, glioblastoma y leucemias mielocíticas crónicas y agudas. El topotecán muestra, sin embargo, importantes efectos secundarios, tales como neutropenia y trombocitopenia.

El lurtotecán es un derivado más soluble, que tiene actividad en tumores del cuello, ovario, mama, colorrectal y microcitoma pulmonar. Sin embargo, el lurtotecán también tiene toxicidad hemática.

El rubitecán es un profármaco para el uso oral eficaz contra tumores del páncreas, ovario y mama.

La camptotecina y sus análogos, como sucede con todos los inhibidores de topoisomerasa I, son eficaces contra tumores resistentes a fármacos convencionales, incluyendo inhibidores de topoisomerasa II; mantienen altos niveles de topoisomerasa durante todo el ciclo celular; no inducen resistencia multifármaco (Pgo o MRP) o metabolismo de destoxificación mediado por la enzima.

Ahora, la investigación se centra en nuevos inhibidores de la topoisomerasa I que tienen una toxicidad menor que la de los fármacos usados actualmente.

Los derivados de camptotecina de anillo abierto muestran una alta unión a proteínas (en particular con albúmina) y una baja distribución en los tejidos tumorales. Como consecuencia, el producto se acumula en el cuerpo y los tumores se ven poco afectados.

Por el contrario, la alta lipofilia de la forma de lactona promueve la adhesión de derivados de camptotecina a las membranas celulares, particularmente eritrocitos, afectando a la relación de distribución de tejido/plasma. Por esta razón, la investigación se está centrando en dos estrategias alternativas: a) diseño de productos de baja unión a proteínas que sigan teniendo buena solubilidad; b) diseño de productos muy potentes que tengan efecto terapéutico incluso a dosis extremadamente bajas.

Las modificaciones en las posiciones 7, 9, 10 y 11 normalmente demostraron ser bien toleradas sin afectar a la estabilidad del complejo ternario ADN-Topoisomerasa I-camptotecina, cuya formación es responsable de la actividad antitumoral de los compuestos.

Los productos con configuración 20R demostraron ser inactivos o mucho menos activos que los productos con configuración 20S -que coincide con la configuración natural.

Como norma, las modificaciones en la posición 5 se consideran desfavorables para la formación del complejo ternario, mientras que se ha notificado que las modificaciones en los anillos de piridona D y E son perjudiciales para la actividad del producto.

En los documentos US5972955, US6214836 B1 y US6177439 B1, respectivamente, se desvelan análogos de camptotecina 5-sustituidos con sustituyentes 5-amino, 5-alquilo y 5alcoxi. Se establece que los compuestos poseen una potente actividad anticancerosa y actividad antiviral. En Heterocycles 1994, vol 38, páginas 81-94, se desvelan análogos de camptotecina modificados en el anillo A, el anillo B y el anillo C. Uno de los análogos desvelados en ese documento tiene un grupo alquilideno en la posición C-5. DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN

En un primer aspecto, la invención se refiere a derivados de camptotecina de fórmula general I:

**(Ver fórmula)**

en la que: R es alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, nitrilo, sililalquilo; R1 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, aminoalquilo; R2 es hidrógeno, alcoxi, aminoalquilo, hidroxilo opcionalmente protegido; en los que los grupos alquilo, alcoxi o aminoalquilo pueden contener de 1 a 8, preferentemente de 1 a 4, átomos de carbono, en una cadena lineal o ramificada; las sales farmacéuticamente aceptables, isómeros, enantiómeros, diastereómeros de los mismos y mezclas correspondientes.

10 Los compuestos de la invención muestran una baja unión a proteínas y tienen una buena solubilidad y alta potencia incluso a dosis muy bajas. La ruta sintética preferida para la preparación de los compuestos de la invención se ilustra en el siguiente esquema y sustancialmente implica las siguientes etapas: a) protección de los grupos hidroxi precursores b) derivatización en la posición 5 con hidrazina N,N-diprotegida c) conversión opcional del anillo de piridona en el anillo de tiopiridona d) eliminación de los grupos protectores con ciclación concomitante e) aromatización opcional del anillo de pirazol

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

En el Esquema, R, R1 y R2 tienen los significados descritos anteriormente, y PG es un grupo protector de hidroxi. 5 Preferentemente, los hidroxilos están protegidos por medio de grupos acilo fácilmente escindibles, preferentemente tricloroacetato y Troc, o grupos sililo, preferentemente trietilsililo.

La derivatización en la posición 5 con hidrazina protegida puede obtenerse por tratamiento del precursor con una base orgánica fuerte, tal como LiHMDS, y haciendo reaccionar el carbanión resultante con un aza dicarboxilato, tal como di-t-butoxi aza dicarboxilato o dibenciloxi aza dicarboxilato. La conversión del anillo de piridona en el anillo de tiopiridona puede obtenerse por reacción con 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,2,3,4ditiafosfetano (conocido comúnmente como reactivo de Lawesson) (Cava P.M. y col., Tetrahedron 1985, 41, 5061; Cherkasov RA y col. Tetrahedron 1985 41, 2567; Ghattas AAG y col., Sulfur Lett. 1982, 1, 69; Yde B y col., Tetrahedron 1984, 40, 2047) o con un reactivo

15 equivalente. Se prefiere reactivo de Lawesson. El propósito de la conversión opcional en tiopiridona es promover el cierre del anillo una vez que la hidrazina se ha desprotegido. Sin embargo, se ha observado que dicha reacción de cierre es espontánea e inmediata incluso sin la activación del carbonilo de la piridina, por ejemplo, en forma de tiocarbonilo.

20 Cuando los grupos protectores de hidroxi son sililos y los del nitrógeno son carbamatos, habitualmente se eliminan con ácido trifluoroacético. En un procedimiento alternativo, las etapas b) y c) pueden invertirse. Los compuestos de la invención se ensayaron en un ensayo de citotoxicidad en un amplio espectro de células tumorales. A modo de ejemplo, se indican los datos de citotoxicidad

sobre la línea celular NCI-H460 (cáncer NSCL) referentes a dos compuestos de fórmula (I), usando camptotecina y los fármacos Topotecán y SN-38 como referencias:

Nombre Fórmula NCl-H460 CI50 (µg/ml) Recuento de células Camptotecina PF = 348,36 C20H16N2O4 0,115 ± 0,0174 Topotecán PF = 421 C23H23N3O5 0,63 ± 0,44 SN38 PF = 392,42 C22H20N2O5 0,0865 ± 0,0049 IDN 6132 PF = 363,38 C20H17N3O4 17 ± 4,25 IDN 6137 PF = 358,36 C20H14N4O3 3,8 ± 1,08

Los compuestos más activos se evaluaron en un ensayo de escisión de ADN midiendo la concentración activa y la persistencia del daño (véase la sección "Ejemplos"). Sorprendentemente, los derivados de fórmula (I) mostraron una mayor persistencia en el bloqueo de...

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

5 en la que: R es alquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, nitrilo, sililalquilo; R1 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, aminoalquilo; R2 es hidrógeno, alcoxi, aminoalquilo, hidroxilo opcionalmente protegido con grupos acilo o grupos sililo;

10 en los que los grupos alquilo, alcoxi o aminoalquilo pueden contener de 1 a 8 átomos de carbono, en una cadena lineal o ramificada; las sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros y diastereómeros de los mismos.

2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo que consiste en: a) 4,5-dihidro-triazolo[5,4-c]16a-desoxocamptotecina, b) triazolo[5,4-c]16a-desoxocamptotecina.

3. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), comprendiendo 20 el procedimiento sustancialmente las etapas (a)-(e) que se muestran en el siguiente esquema:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en el que: a) protección de los grupos hidroxi precursores; b) derivatización en la posición 5 con hidrazina N,N-diprotegida; c) conversión opcional del anillo de piridona en el anillo de tiopiridona; d) eliminación de los grupos protectores con ciclación concomitante; e) aromatización opcional del anillo de pirazol;

y en el que R, R1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente, mientras que PG es un grupo protector de hidroxi.

4. El procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 3, en el que se invierte el orden de las etapas (b) y (c).

5. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) junto con 15 vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que está en una forma adecuada para la administración oral o parenteral.

20 7. El uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-2 o de una composición de acuerdo con las reivindicaciones 5-6 para la preparación de un fármaco para el tratamiento de tumores.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicho fármaco se usa para el 5 tratamiento de tumores sólidos y leucemias.

9. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 7 y 8, en el que los tumores sólidos y leucemias se seleccionan entre tumores de pulmón, ovario, mama, estómago, hígado, próstata, sarcomas de tejidos blandos, esófago, páncreas, cabeza y cuello, glioblastoma y

10 leucemias mielocíticas crónicas y agudas.


 

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