Derivados de aminohidrotiazina sustituidos con grupos cíclicos.

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula**

donde el anillo A es un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido

, donde el grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno se selecciona de pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, pirazolopiridina, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, carbazolilo, acridinilo e imidazoquinolilo,

R1 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido alquinilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, R2a y R2b son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido, R3a, R3b, R3c y R3d son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido acilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquilo inferior carbociclilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior heterociclilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior heterociclilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior heterociclilo opcionalmente sustituido, alquiltio inferior opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o R3a y R3b o R3c y R3d pueden formar un anillo carbocíclico junto con un átomo de carbono unido o pueden formar oxo, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2008/057847.

Solicitante: SHIONOGI & CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 1-8, Doshomachi 3-chome Chuo-ku Osaka-shi Osaka 541-0045 JAPON.

Inventor/es: TADA, YUKIO, SUZUKI, SHINJI, TAMURA,YUUSUKE, YONEZAWA,SHUJI, FUJIKOSHI,CHIAKI, MATSUMOTO,SAE, KOORIYAMA,YUUJI, UENO,TATSUHIKO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P43/00 (Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/54 (que tienen ciclos con seis eslabones con al menos un nitrógeno y al menos un azufre como heteroátomos de un ciclo, p. ej. sultiam)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D495/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/28 (de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/497 (conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D513/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/541 (Tiazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D279/06 (no condensados con otros ciclos)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de aminohidrotiazina sustituidos con grupos cíclicos Campo técnico La presente invención se refiere a un compuesto que tiene una actividad inhibidora frente a la producción de la proteína β amiloide y útil para el tratamiento de enfermedades inducidas por la producción, secreción y/o depósito de la proteína β amiloide.

Técnica antecedente En el cerebro del paciente de Alzheimer hay muchas manchas insolubles (placas seniles) que se forman por la acumulación extraneuronal de un péptido denominado proteína β amiloide compuesta por aproximadamente 40

aminoácidos. La muerte neuronal causada por las placas seniles se considera que desarrolla la enfermedad de Alzheimer se ha estudiado extensamente un potenciador de la descomposición de la proteína β amiloide o vacuna de la proteína β amiloide como remedio para la enfermedad de Alzheimer.

La secretasa es una enzima productora de la proteína β amiloide mediante escisión intracelular de una proteína denominada precursora de la proteína β amiloide (APP) . Una enzima que desempeña un papel en la producción de un N-terminal de la proteína β amiloide se denomina BACE1 (enzima de escisión de la APP en el sitio beta) y un inhibidor de la BACE1, que reducirá la producción de la proteína β amiloide, podrían ser un remedio para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

La bibliografía de patentes 1 divulga un compuesto con una estructura química similar a la del compuesto de la presente invención que tiene una actividad inhibidora de la NO sintetasa y eficaz para tratar la demencia.

La bibliografía de patentes 2-5 y la bibliografía de no patentes 1-2 divulgan compuestos con una estructura química similar a la del compuesto de la presente invención y describen que cada compuesto es útil como agente hipertensor, analgésico de tipo morfina o tranquilizante, intermedio de un agente terapéutico, antagonista de NPYY5, analgésico y similares.

La bibliografía de patentes 6-14 divulga inhibidores de la BACE-1 que tienen una estructura química similar a la del compuesto de la presente invención. Asimismo, la bibliografía de patente 15 divulga un inhibidor de la BACE-1.

La bibliografía de patente 1: documento WO 96/014842 Bibliografía de Boletín de patente 2: documento US 3.235.551 Bibliografía de patente 3: documento US 3.227.713 Bibliografía de patente 4: documento JP H09-067355 Bibliografía de patente 5: documento WO 2005/111031 Bibliografía de Boletín de patente 6: documento WO 02/96897 Bibliografía de Boletín de patente 7: documento WO 04/043916 Bibliografía de Boletín de patente 8: documento WO 2005/058311 Bibliografía de Boletín de patente 9: documento WO 2005/097767

Bibliografía de Boletín de patente 10: documento WO 2006/041404 Bibliografía de Boletín de patente 11: documento WO 2006/041405 Bibliografía de Boletín de patente 12: documento US 2007/0004786A Bibliografía de patente 13: documento US 2007/0004730A Bibliografía de patente 14: documento US 2007/27199A Bibliografía de patente 15: documento WO 2007/049532 Bibliografía de Boletín de no patente 1: Journal of Heterocyclic Chemistr y , 14 717-723 (1977) Bibliografía de no patente 2: Journal of Organic Chemistr y , 33 (8) , 3126-3132 (1968) .

Divulgación de la invención Problema que se ha de resolver

La presente invención proporciona un compuesto que tiene una actividad inhibidora contra la BACE-1 y útil para el tratamiento de enfermedades inducidas por la producción, secreción y/o depósito de la proteína β amiloide.

Medios para resolver el problema La presente invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas.

En el presente documento se divulga adicionalmente:

donde el anillo A es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, R1 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido 5 alquinilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, R2a y R2b son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido, R3a, R3b, R3c y R3d son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido acilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquilo inferior 10 carbociclilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior heterociclilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior carbociclilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior heterociclilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, heteroaralquiloxi opcionalmente sustituido, alquiltio inferior opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o R3a y R3b o R3c y R3d pueden formar un anillo carbocíclico junto con un átomo de carbono unido o pueden formar oxo,

con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos i) y ii) ;

i) un compuesto donde R2a es hidrógeno, R2b es hidrógeno, acetilo o fenilo, R1 es metilo, y el anillo A es fenilo o 4-metoxifenilo; ii) un compuesto donde R2a es hidrógeno, R2b es hidrógeno, acetilo o fenilo, R1 es etilo y el anillo A es 3, 4dimetoxifenilo,

una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 1') un compuesto de la fórmula (I) :

donde el anillo A es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, R1 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido 30 alquinilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, R2a y R2b son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido, R3a, R3b, R3c y R3d son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido acilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquiltio inferior

opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o R3a y R3b o R3c y R3d pueden formar un anillo carbocíclico junto con un átomo de carbono unido con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos i) y ii) :

i) un compuesto donde R2a es hidrógeno, R2b es hidrógeno, acetilo o fenilo, R1 es metilo, y el anillo A es fenilo o 4-metoxifenilo;

una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; 2) El compuesto de 1) o 1') , descrito en lo que antecede donde el anillo A es

donde el anillo A' es un grupo carbocíclico o un grupo heterocíclico, G es R6 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o alquinilo inferior opcionalmente sustituido, W1 es O o S, W2 es O, S o NR5, Ak es alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido o alquinileno inferior

opcionalmente sustituido, el anillo B es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido y cada R5 puede ser independiente R4 es... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

donde el anillo A es un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido, donde el grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno se selecciona de pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, pirazolopiridina, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, carbazolilo, acridinilo e imidazoquinolilo, R1 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido alquinilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, R2a y R2b son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido, R3a, R3b, R3c y R3d son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido acilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, alquilo inferior carbociclilo opcionalmente sustituido, alquilo inferior heterociclilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior heterociclilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior heterociclilo opcionalmente sustituido, alquiltio inferior opcionalmente sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o R3a y R3b o R3c y R3d pueden formar un anillo carbocíclico junto con un átomo de carbono unido o pueden formar oxo,

una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; donde quot;alquilo inferiorquot; significa alquilo C1-C15 lineal o ramificado, y donde el resto de alquilo en quot;alcoxi inferiorquot;, quot;halógeno alquilo inferiorquot;, quot;hidroxilo alcoxi inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo inferiorquot;, quot;alquilamino inferiorquot;, quot;alquilo inferior hidroxiiminoquot;, quot;alquilo inferior alcoximino inferiorquot;, quot;alquilamino inferiorquot;, quot;alcoxi inferior alcoxi inferiorquot;, quot;alcoxi inferior alquenilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo inferior alquenilo inferiorquot;, quot;alcoxi inferior alquinilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo inferior alquinilo inferiorquot;, quot;carbamoilalquilo inferiorquot;, quot;carbamoilalquilo inferior hidroxiloquot;, quot;alcoximino inferiorquot;, quot;alquiltio inferiorquot;, quot;alquilsulfonilo inferiorquot;, quot;alquilsulfamoílo inferiorquot;, quot;alquilsulfinilo inferiorquot;, quot;alquilo carbociclilo inferiorquot;, quot;alcoxi carbociclilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo carbociclilo inferiorquot;, quot;alquilamino carbociclilo inferiorquot;, quot;carbamoilalquilo carbociclilo inferiorquot;, quot;alquilo heterociclilo inferiorquot;, quot;alcoxi heterociclo inferiorquot;, quot;alquilamino heterociclilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo heterociclilo inferiorquot; y quot;alquilcarbamoílo heterociclilo inferiorquot; es lo mismo que quot;alquiloquot; en lo que antecede; donde quot;alquenilo inferiorquot; significa alquenilo C2-C15 lineal o ramificado que tiene uno o más dobles enlaces en cualquier posición del mismo, y donde el resto de alquenilo inferior en quot;hidroxilo alquenilo inferiorquot;, quot;alcoxi inferior alquenilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo inferior alquenilo inferiorquot;, quot;alquenilo inferior carbocicliloquot;, quot;alqueniloxi inferiorquot;, quot;alquiniltio inferiorquot; y quot;alquenilamino inferiorquot; es el mismo que el del quot;alquenilo inferiorquot;. donde quot;alquinilo inferiorquot; significa alquinilo C2-C10 lineal o ramificado que tiene uno o más triples enlaces en cualquier posición del mismo, donde alquinilo inferior puede tener adicionalmente un doble enlace en cualquier posición del mismo, y donde el resto de alquinilo inferior en quot;hidroxilo alquinilo inferiorquot;, quot;alcoxi inferior alquinilo inferiorquot;, quot;alcoxicarbonilo inferior alquinilo inferiorquot;, quot;alquinilo inferior carbocicliloquot;, quot;alquiniloxi inferiorquot;, quot;alquinilamino inferiorquot; y quot;alquinilamino inferiorquot; es el mismo que el del quot;alquinilo inferiorquot; anterior. donde quot;alquileno inferiorquot; significa una cadena de carbono C1-C10 lineal o ramificada; donde el resto de alquileno inferior en quot;alquilendioxi inferiorquot; es igual que el quot;alquileno inferiorquot; descrito anteriormente; donde quot;alquenileno inferiorquot; significa una cadena de carbono de C2-C10 divalente lineal o ramificada que tiene un doble enlace en cualquier posición arbitraria del mismo; donde quot;alquinileno inferiorquot; significa una cadena de carbono de C2-C10 divalente lineal o ramificada que tiene un triple enlace y también un doble enlace en cualquier posición arbitraria del mismo; donde quot;aciloquot; significa acilo C1-C10 alifático, carbonilo carbociclilo y carbonilo heterociclilo; donde el o los sustituyentes de quot;alquilo inferior opcionalmente sustituidoquot; es uno o más de los sustituyentes seleccionados de un grupo sustituyente α, y donde El grupo α es un grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior hidroxilo, alcoxi inferior alcoxi inferior, acilo, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, amino, acilamino, alquilamino inferior, imino, hidroxiimino, alcoximino inferior, alquiltio inferior, carbamoílo, alquilcarbamoílo inferior, hidroxialquilcarbamoílo inferior, sulfamoílo, alquilsulfamoílo inferior, alquilsulfonilo inferior, ciano, nitro, un grupo carbocíclico y un grupo heterocíclico. donde el o los sustituyentes de quot;alcoxi opcionalmente sustituidoquot; quot;alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituidoquot; y quot;alquiltio inferior opcionalmente sustituidoquot; es uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; donde los sustituyentes del quot;alquenilo inferior opcionalmente sustituidoquot; y quot;alquiltio inferior opcionalmente sustituido" es uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; donde los sustituyentes del quot;amino opcionalmente sustituidoquot; y quot;carbamoílo opcionalmente sustituidoquot; es uno o más de los sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, acilo, hidroxilo, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, un grupo carbocíclico y un grupo heterocíclico. donde los sustituyentes de quot;acilo opcionalmente sustituidosquot; es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α y un resto del anillo en carbonilo carbociclilo y heterociclilcarbonilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, el grupo sustituyente α y alquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α . donde el o los sustituyentes de quot;grupo carbocíclico opcionalmente sustituidoquot;, quot;grupo heterocíclico opcionalmente sustituidoquot; y quot;grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituidoquot; del anillo A y B es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, hidroxiimino y alcoxiimino inferior; aminoalquilo inferior sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, alquilo inferior hidroxiimino, alquilo inferior alcoximino inferior, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, alquenilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, alcoxi inferior alcoxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, alquiniloxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, alcoxi inferior alqueniloxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquiniloxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, alcoxi inferior alquiniloxi inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquiltio inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alqueniltio inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquiniltio inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquilamino inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquenilamino inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquinilamino inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; aminooxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilideno inferior y el grupo sustituyente acilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; alquilsulfinilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; sulfamoílo; alquilsulfamoílo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α; azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alquilo inferior carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alquilo inferior heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; carbocicliloxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; heterocicliloxi etc.) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alcoxi carbociclilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alcoxi heterociclilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alcoxicarbonilo inferior carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alcoxicarbonilo inferior heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; carbocicliltio opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida,

alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; heterocicliltio opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; carbociclilo amino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; heterociclilamino opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alquilamino carbociclilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alquilamino inferior heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; carbociclilsulfamoílo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; heterociclilsulfamoílo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; carbociclilsulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; heterociclilsulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; carbociclilcarbamoílo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; heterociclilcarbamoílo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alcoxicarbamoílo inferior carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alquilcarbamoílo inferior heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; carbocicliloxicarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; heterocicliloxicarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, α; azida, alquilo inferior y halógeno alquilo inferior; alquilendioxi inferior opcionalmente sustituido con halógeno oxo, azida y donde estos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de estos grupos; donde el anillo A puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de

donde Ak1, Ak2 y Ak3 son, cada uno de forma independiente, un enlace sencillo alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido o alquinileno inferior opcionalmente sustituido; Ak4 es alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido o alquinileno inferior opcionalmente sustituido; W1 y W3 son cada uno de forma independiente O o S, W2 es O, S o NR5, R5 y R6 son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior alquilo inferior, alquilo carbociclilo inferior, alquenilo inferior, alquenilo hidroxilo inferior, alcoxi inferior alquenilo inferior, alcoxicarbonilo inferior alquenilo inferior, alquenilo inferior

carbociclilo, alquinilo inferior, alquinilo hidroxilo inferior, alcoxi inferior alquinilo inferior, alcoxicarbonilo inferior alquinilo inferior, alquinilo carbociclilo inferior o acilo; R7 es hidrógeno o alquilo inferior; el anillo B es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; y p es 1 o 2; W1, W3 o W5 pueden ser independientes cuando se pluraliza y el átomo de oxígeno de (xii) puede estar en cis o trans del sustituyente R7; y

donde un sustituyente en quot;alquileno inferior opcionalmente sustituidoquot;, quot;alquenileno inferior opcionalmente sustituidoquot; y quot;alquinileno inferior opcionalmente sustituidoquot; es uno o más del grupo sustituyente α, En otros casos de un quot;grupo carbocíclico opcionalmente sustituidoquot; y un quot;grupo heterocíclico opcionalmente sustituidoquot; los sustituyentes del quot;grupo carbocíclico opcionalmente sustituidoquot; y quot;grupo heterocíclico opcionalmente sustituidoquot; es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α, y el o los sustituyentes de quot;alquilo inferior carbocíclico opcionalmente sustituidoquot;, quot;alquilo inferior heterocíclico opcionalmente sustituidoquot;, quot;alcoxi inferior carbocíclico opcionalmente sustituidoquot; y quot;alcoxi inferior heterocíclico opcionalmente sustituidoquot; es uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente α.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde el anillo A es donde el anillo A` es un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno, donde el grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno se selecciona de pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, pirazolopiridina, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, carbazolilo, acridinilo e R6 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido o alquinilo inferior opcionalmente sustituido, W es O o S, W2 es O, S o NR5, Ak es alquileno inferior opcionalmente sustituido, alquenileno inferior opcionalmente sustituido o alquinileno inferior opcionalmente sustituido, el anillo B es un grupo carbocíclico opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido y cada R5 puede ser independiente R4 es halógeno, hidroxilo, mercapto, halógeno alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior, acilamino o alquiltio inferior y cada R4 puede ser independiente, n es un número entero de 0 a 2;

una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, donde el anillo A` es piridilo; una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 2, donde el anillo A` es un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno; una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde R1 es alquilo C1-C3; una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde tanto R2a como R2b son hidrógeno; una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde todos los R3a, R3b, R3c y R3d son hidrógeno, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R3a y R3b son el mismo sustituyente seleccionado de halógeno y de alquilo inferior opcionalmente sustituido; una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 y 8, donde R3c y R3d son el mismo sustituyente seleccionado de halógeno y de alquilo inferior opcionalmente sustituido; una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R3a y R2b, o R3c yR3d forman un anillo carbocíclico junto con un átomo de carbono unido; una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, una sal

o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.

12. Una composición farmacéutica que tiene una actividad inhibidora 1 de la enzima de escisión de la proteína precursora de amiloide en sitio beta, que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, una sal

o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.

13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de la demencia por Alzheimer (enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer) , enfermedad de Down, alteraciones de la memoria, enfermedad producida por priones (enfermedad de Creutzfieldt-Jakob etc.) , alteraciones leves de la cognición (ALC) , hemorragia cerebral hereditaria de tipo Dutch con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral. otra demencia por degeneración. demencia mixta por degeneración vascular, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson', demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración corticobasal, cuerpos de Lewy difusos en la enfermedad de Alzheimer, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Parkinson, o angiopatía amiloide cerebral.

14. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar la demencia por Alzheimer (enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer) , enfermedad de Down, alteraciones de la memoria, enfermedad producida por priones (enfermedad de Creutzfieldt-Jakob etc.) , alteraciones leves de la cognición (ALC) , hemorragia cerebral hereditaria de tipo Dutch con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral. otra demencia por degeneración. demencia mixta por degeneración vascular, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson', demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración corticobasal, cuerpos de Lewy difusos en la enfermedad de Alzheimer, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Parkinson, o angiopatía amiloide cerebral.