Derivados de adenina.

Compuestos de la fórmula I

en donde X representa CH2 o CO,

Y representa O S, NH

(CH2) n o CH2,

R1 representa H,

R2 representa Ar o Het,

R3 representa H, OH, (CH2) nOH, o (CH2) pCH (OH) (CH2) pOH,

A, A’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan un alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Cl y/o por Br,

Alk o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

A y A’, de forma conjunta, representan también una cadena de alqueno con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por O, S, SO, SO2, NH, NA y/o N-COOA,

Alk representa alquenilo con 2-6 átomos de C,

Ar representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o penta- sustituido por A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2 CN, (CH2) nAr’, (CH2) nCOOH, (CH2) nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA’, SO2NHA SO2NAA’, NH2, NHA, NAA’, OCONH2, OCONHA, OCONAA’, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA’, NACONAA’, NHCO (CH2) nNH2 y/o -O-(CH2) o-Het1,

Ar’ representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido por A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2) nfenilo, (CH2) nCOOH, (CH2) nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA’, SO2NHA, SO2NAA’, NH2, NHA, NAA’, OCONH2, OCONHA, OCONAA’, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA’ y/o NACONAA’,

Het representa un heterociclo saturado, insaturado o aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N-, O y/o de S, que puede ser mono-, di- o trisustituido por A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2) nAr’, (CH2) nCOOH, (CH2) nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA’, SO2NHA, SO2NAA’, NH2, NHA, NAA’, OCONH2, OCONHA, OCONAA’, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA’, NACONAA’, SO2A, ≥S, ≥NH, ≥NA y/o ≥O (oxígeno de carbonilo),

Het1 representa un heterociclo saturado mononuclear con 1 a 2 átomos de N y/o de O que puede ser mono- o disustituido por A, OA, OH, Hal y/o ≥O (oxígeno de carbonilo),

Hal representa F, Cl, Br o I,

m representa 2, 3, 4, 5 ó 6

n representa 0, 1, 2, 3 ó 4,

o representa 1 ó 2,

p representa 1, 2, 3 ó 4,

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo

las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/007147.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: EGGENWEILER, HANS-MICHAEL, WOLF, MICHAEL, CEZANNE, BERTRAM, BUCHSTALLER,HANS-PETER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/52 (Purinas, p. ej. adenina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas... > C07D473/34 (unido en posición 6, p. ej. adenina)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de adenina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Es objeto de la presente invención hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan utilizarse para preparar medicamentos.

La presente invención hace referencia a compuestos en los cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la HSP90 desempeñan un papel fundamental, así como también a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, tanto como a la utilización de los compuestos para el tratamiento de enfermedades en las cuales la HSP90 sea fundamental.

El plegamiento correcto y la conformación de proteínas en las células se garantizan a través de chaperonas moleculares y son críticas para la regulación del equilibrio entre la síntesis de proteínas y la degradación. Las chaperonas son importantes para la regulación de muchas de las funciones centrales de las células, como por ejemplo para la proliferación celular y para la apoptosis (Jolly y Morimoto, 2000; Smith y otros, 1998; Smith, 2001) .

Proteínas de choque térmico (heat shock proteins, HSPs)

Las células de un tejido reaccionan ante el estrés externo, como por ejemplo: calor, hipoxia, estrés oxidativo, o sustancias tóxicas como metales pesados o alcoholes, activando una serie de chaperonas, conocidas como proteínas de choque térmico ("heat shock proteins" - HSPs) .

La activación de las HSPs protege a las células contra lesiones que pueden ser producidas a través de factores de estrés de esa clase, acelera el reestablecimiento del estado fisiológico y conduce a un estado de la célula tolerante al estrés. Junto con este mecanismo de protección en caso de un estrés externo descubierto en las primeras investigaciones, mediado por las HSPs, con el tiempo se describieron otras funciones importantes de las chaperonas para HSPs individuales, también en caso de condiciones normales libres de estrés. De este modo, diferentes HSP regulan por ejemplo el plegamiento correcto, la localización intracelular y la función o la degradación regulada de una serie de proteínas de las células biológicamente importantes.

Las HSPs forman una familia génica con productos génicos individuales, cuya expresión celular, función y localización se diferencia en las diferentes células. La denominación y la clasificación dentro de la familia tienen lugar en base a su peso molecular, por ejemplo HSP27, HSP70, y HSP90.

Algunas enfermedades humanas se basan en un plegamiento incorrecto de las proteínas (véase Review por ejemplo Tytell y otros, 2001; Smith y otros, 1998) . El desarrollo de terapias que intervienen en el mecanismo del plegamiento de proteínas en función de la chaperona podría por tanto ser de utilidad en los casos de este tipo. A modo de ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer, en enfermedades priónicas o en el caso del síndrome de Huntington, las proteínas plegadas de forma incorrecta conducen a una agregación de proteínas con un desarrollo neurodegenerativo. A través del plegamiento incorrecto de las proteínas puede producirse también una pérdida del funcionamiento de las proteínas en su estado natural, lo cual puede conducir a un funcionamiento fisiológico y molecular regulado de forma incorrecta.

A las HSPs se les atribuye también una gran importancia en el caso de las enfermedades tumorales. Por ejemplo, se ha demostrado que la expresión de determinadas HSPs se encuentra asociada al estadio de la progresión de tumores (Martin y otros, 2000; Conroy y otros, 1996; Kawanishi y otros, 1999; Jameel y otros, 1992; Hoang y otros, 2000; Lebeau y otros, 1991) .

El hecho de que la HSP90 desempeña un papel fundamental en varias rutas de señalización oncogénicas centrales dentro de la célula y de que ciertas sustancias naturales con actividad inhibitoria del desarrollo del cáncer apuntan a la HSP90, contribuyó a desarrollar el concepto de que sería conveniente una inhibición del funcionamiento de la HSP90 en el tratamiento de enfermedades tumorales.

Actualmente se evalúa clínicamente un inhibidor de la HSP90, 17- allilamino-17-demetoxigeldanamicina (17AAG) , un derivado de la geldanamicina.

HSP90

La HSP90 representa aproximadamete un 1-2% de toda la masa de proteína celular. Por lo general, en la célula se presenta como dímero y se encuentra asociada a una pluralidad de proteínas, las así llamadas co-chaperonas (véase por ejemplo Pratt, 1997) . La HSP90 es esencial para la vitalidad de las células (Young y otros, 2001) y desempeña un rol clave en la respuesta frente al estrés celular, a través de la interacción con muchas proteínas, cuyo plegamiento original fue modificado por estrés externo, como por ejemplo choque térmico, para reestablecer el plegamiento original o impedir la agregación de las proteinas (Smith y otros, 1998) .

Se ha demostrado también que la HSP90 es importante como freno contra los efectos de las mutaciones, probablemente a través de la correción del plegamiento incorrecto de la proteína, ocasionado por la mutación (Rutherford y Lindquist, 1998) . La HSP90, además, tiene su importancia también en relación con la regulación. Bajo circunstancias fisiológicas, la HSP90, junto con su homóloga en el retículo endoplasmático, la GRP94, desempeña una función en cuanto a la gestión de la célula, para garantizar la estabilidad de la conformación y la maduración de diferentes proteínas clave "cliente". Éstas pueden subdividirse en tres grupos: Receptores para hormonas esteroides, Ser/Thr o tirosinquinasas (por ejemplo ERBB2, RAF-1, CDK4 y LCK) y una concentración de diferentes proteínas como por ejemplo p53 mutado o la subunidad catalítica de la telomerasa hTERT. Cada una de estas proteínas desempeña un rol fundamental en la regulación de procesos celulares fisiológicos y bioquímicos.

La familia HSP90 conservada del hombre se compone de cuatro genes, el HSP90α citosólico, la isoforma HSP90β

inducible (Hickey y otros, 1989) , el GRP94 en el retículo endoplasmático (Argon y otros, 1999) y el HSP75/TRAP1 en la matriz mitocondrial (Felts y otros, 2000) . Se supone que todos los miembros de la familia actúan de modo similar, pero, según su localización en la célula, se únen a diferentes proteínas "cliente". Por ejemplo, la ERBB2 es una proteína "cliente" específica de la GRP94 (Argon y otros, 1999) , mientras que el tipo1 receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR1) o la proteína retinoblastoma (Rb) han sido confirmadas como "clientes" de TRAP1 (Song y otros, 1995; Chen y otros, 1996) .

La HSP90 participa en una serie de interacciones complejas con una gran cantidad de proteínas "cliente" y proteínas reguladoras (Smith, 2001) . Si bien aún no se han aclarado detalles moleculares precisos, experimentos bioquímicos y ensayos, con la ayuda de la cristalografía de rayos X, han podido revelar en los últimos años cada vez más detalles sobre la función chaperona de la HSP90 (Prodromou y otros, 1997; Stebbins y otros, 1997) . De acuerdo con ello, la HSP90 es una chaperona molecular dependiente del ATP (Prodromou y otros, 1997) , donde la dimerización es importante para la hidrólisis del ATP. La unión de ATP da como resultado la formación de una estructura dimérica toroidal, donde los dos dominios terminales N entran en estrecho contacto entre sí, ocasionando un "switch" (cambio) en la conformación. (Prodromou y Pearl, 2000) .

Inhibidores de la HSP90 conocidos La primera clase de inhibidores HSP90 descubierta fue la benzoquinona ansamicina con los compuestos hermibicina A y geldanamicina. Originalmente se comprobó con ellos la reversión del fenotipo maligno en fibroblastos que había sido inducida a través de transformación con el oncógeno v-Src (Uehara y otros, 1985) .

... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula I

en donde X representa CH2 o CO,

Y representa O S, NH (CH2) n o CH2,

R1 representa H,

R2 representa Ar o Het,

R3 representa H, OH, (CH2) nOH, o (CH2) pCH (OH) (CH2) pOH,

A, A’, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan un alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Cl y/o por Br,

Alk o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

A y A’, de forma conjunta, representan también una cadena de alqueno con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por O, S, SO, SO2, NH, NA y/o N-COOA,

Alk representa alquenilo con 2-6 átomos de C,

Ar representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o penta- sustituido por A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2 CN, (CH2) nAr’, (CH2) nCOOH, (CH2) nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA’, SO2NHA SO2NAA’, NH2, NHA, NAA’, OCONH2, OCONHA, OCONAA’, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA’, NACONAA’, NHCO (CH2) nNH2 y/o -O

(CH2) o-Het1,

Ar’ representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido por A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2) nfenilo, (CH2) nCOOH, (CH2) nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA’, SO2NHA, SO2NAA’, NH2, NHA, NAA’, OCONH2, OCONHA, OCONAA’, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA’ y/o NACONAA’,

Het representa un heterociclo saturado, insaturado o aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N-, O y/o de S, que puede ser mono-, di- o trisustituido por A, OA, OH, SH, SA, Hal, NO2, CN, (CH2) nAr’, (CH2) nCOOH, (CH2) nCOOA, CHO, COA, SO2A, CONH2, SO2NH2, CONHA, CONAA’, SO2NHA, SO2NAA’, NH2, NHA, NAA’, OCONH2, OCONHA, OCONAA’, NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO2OA, NASO2OA, NHCONH2, NACONH2, NHCONHA, NACONHA, NHCONAA’, NACONAA’, SO2A, =S, =NH, =NA y/o =O (oxígeno de carbonilo) ,

Het1 representa un heterociclo saturado mononuclear con 1 a 2 átomos de N y/o de O que puede ser mono- o disustituido por A, OA, OH, Hal y/o =O (oxígeno de carbonilo) ,

Hal representa F, Cl, Br o I,

m representa 2, 3, 4, 5 ó 6

n representa 0, 1, 2, 3 ó 4,

o representa 1 ó 2, p representa 1, 2, 3 ó 4, así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo

las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

2. Compuestos según la reivindicación 1 de la fórmula I, en donde

Y representa O o NH (CH2) n,

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en donde R3 representa H, OH, o (CH2) pCH (OH) (CH2) pOH,

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

4. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-3, en donde Ar representa un fenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por A, Hal, OA, OH o CN, así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo

las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-4, en donde

Het representa un heterociclo aromático mononuclear con 1 a 3 átomos de N, que puede ser mono-, di-o trisustituido por A, OA y/o por Hal,

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

6. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-12, en donde A representa un alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, donde 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl, o Alk,

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

7. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-6, en donde X representa CH2 o CO,

Y representa O o NH (CH2) n,

R1 representa H,

R2 representa Ar o Het,

R3 representa H, OH, o (CH2) pCH (OH) (CH2) pOH,

A representa un alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, donde 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl, o Alk, Alk representa alquenilo con 2-6 átomos de C, Ar representa un fenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido por A, Hal, OA, OH o CN,

Het representa un heterociclo aromático mononuclear con 1 a 3 átomos de N, que puede ser mono-, di-o trisustituido por A, OA y/o por Hal, Hal representa F, Cl, Br o I, p representa 1, 2, 3 ó 4,

n representa 0, 1 ó 2, así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

8. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo

Ejemplo Nombre

“A1” 6-[ (R) -2- (5-fluor-2-metoxi-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A2” 6-[ (R) -2- (4-cloro-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A3” 6-[ (R) -2- (3, 4-difluor-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A4” 6-[ (R) -2- (4-metil-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A5” 6-[ (R) -2- (piridina-2-il-oximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A6” 6-[ (R) -2- (6-metil-piridina-2-il-oximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A7” 6-[ (R) -2- (2, 5-difluor-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A8” 6-[ (R) -2- (3, 5-difluor-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A9” 6-[ (R) -2- (2, 4-difluor-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A10” 6-[ (R) -2- (2-fluor-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A11” 6-[ (R) -2- (3-fluor-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A12” 6-[ (R) -2- (2, 3-difluor-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A13” 6-[ (R) -2- (4-metoxi-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A14” 6-[ (R) -2- (4-ciano-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A15” 6-[ (R) -2- (4-fluor-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A16” 6-[ (R) -2- (2-metoxi-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A17” 6-[ (R) -2- (2-etil-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A18” 6-[ (R) -2- (2-metil-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A19” 6-[ (R) -2- (fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A20” 6-[ (R) -2- (2-cloro-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A21” 6-[ (R) -2- (2, 3-dicloro-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

(continuación) (continuación)

Ejemplo Nombre

“A22” 6-[ (R) -2- (2-trifluormetil-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A23” 6-[ (R) -2- (2, 4-dicloro-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A24” 6-[ (R) -2- (2-cloro-5-metil-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A25” 6-[ (R) -2- (2, 6-dicloro-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A26” 6-[ (R) -2- (2, 5-dicloro-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A27” 6-[ (R) -2- (2-cloro-4-fluor-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A28” 6-[ (R) -2- (2-cloro-4-metoxi-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A29” 2-cloro-6-[ (R) -2- (2-cloro-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A30” 6-[ (R) -2- (4-cloro-piridina-3-il-oximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A31” 6-{ (R) -2-[ (2-fluor-fenilamino) -metil]-pirrolidina-1-il}-9H-purina

“A32” 6-{ (R) -2-[ (fenilamino) -metil]-pirrolidina-1-il}-9H-purina

“A33” 6-{ (R) -2-[ (2-cloro-fenilamino) -metil]-pirrolidina-1-il}-9H-purina

“A34” 6-{ (R) -2-[ (2-cloro-fenilamino) -carbonil]-pirrolidina-1-il}-9H-purina

“A35” 6-{ (R) -2-[ (2-fluor-fenilamino) -carbonil]-pirrolidina-1-il}-9H-purina

“A36” 2-amino-6-[ (R) -2- (2-cloro-fenoxi-metil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A37” 2-fluor-6-[ (R) -2- (2-cloro-fenoxi-metil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A38” 2-cloro-6-[ (R) -2- (2-fluorfenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A40” 4-[ (2S, 5R) -5- (2-cloro-fenoximetil) -1- (9H-purina-6-il) -pirrolidina-2-il]-butano-1, 2-diol

“A41” 3-[ (2S, 5R) -5- (2-cloro-fenoximetil) -1- (9H-purina-6-il) -pirrolidina-2-il]-propano-1-ol

“A42” 6-{ (R) -2-[ (2-fluor-bencilamino) -carbonil]-pirrolidina-1-il}-9H-purina

“A43” 6-{ (R) -2-[ (4-fluor-bencilamino) -carbonil]-pirrolidina-1-il}-9H-purina

Ejemplo Nombre

“A44” 6-[ (S) -2- (2-cloro-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A45” 6-[ (S) -2- (fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A46” 6-[ (S) -2- (2-metil-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A47” 2-fluor-6-[ (R) -2- (2-fluor-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A48” 2-cloro-6- ( (2R, 4S) -2- (2-cloro-fenoximetil) -4-prop-2-iniloxi-pirrolidina-1-il) -9H-purina

“A49” 6-[ (2R, 4S) -2- (2-cloro-fenoximetil) -4-prop-2-iniloxi-pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A50” 2-cloro-6-[ (2R, 4S) -2- (2-cloro-fenoximetil) -4-alliloxi-pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A51” 6-[ (2R, 4S) -2- (2-cloro-fenoximetil) -4-alliloxi-pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A52” 6-[ (R) -2- (2-bromo-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A53” 2-cloro-6-[ (2R, 4S) -2-fenoximetil-4-hidroxi-pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A54” 2-cloro-6-[ (2R, 45) -2- (2-fluor-fenoximetil) -4-hidroxi-pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A55” 2-cloro-6-[ (2R, 4S) -2- (2-fluor-fenoximetil) -4-prop-2-iniloxi-pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A56” 2-cloro-6-[ (2R, 4S) -2-fenoximetil-4-prop-2-iniloxi-pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A57” 2-metil-6-[ (R) -2- (2-fluor-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A58” 2-metil-6-[ (R) -2- (2-cloro-fenoximetil) -pirrolidina-1-il]-9H-purina

“A59” 6-