DERIVADOS DE 5-FENIL-NICOTINAMIDA.

La presente invención, se refiere a nuevos derivados de la 5-fenil-nicotinamida, a su fabricación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención, son de utilidad en el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores de CB1. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general de conformidad con la reivindicación 1 en donde, R 6 R 5 R 7 R 3 R 4 R 8 N R 1 , se selecciona de entre el grupo consistente en cicloalquilo, el cual se encuentra no sustituido o sustituido por hidroxi o alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, hidroxihalógenoalquilo inferior, -CH2-CR 9 R 10 -cicloalquilo, y CR 11 R 12 - COOR 13 ; R 2 , es hidrógeno; R 9 , es hidrógeno o alquilo inferior R 10 , es hidrógeno, hidroxi o alcoxi inferior; R 11 y R 12 , independientemente uno de otro, son hidrógeno o alquilo inferior; R 13 , es alquilo inferior; R 3 , se selecciona de entre el grupo consistente en cicloalquilo, cicloalquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxialquilo inferior, halógeno, halógenoalquilo inferior, fenilo, el cual se encuentra no sustituido o mono- ó di-sustituido, independientemente, por alquilo inferior o halógeno, fenilalquilo inferior, en donde, el fenilo, se encuentra no sustituido ó mono- ó disustituido, independientemente, por alquilo inferior o halógeno, heterolaquilo, el cual se encuentra no sustituido o mono- ó di-sustituido independientemente por alquilo inferior o halógeno, y heteroalquilo inferior, en donde, el grupo heteroalquilo, se encuentra no sustituido o mono- ó di-sustituido independientemente por alquilo inferior o halógeno; R 4 y R 8 son, de una forma independiente entre sí, hidrógeno o halógeno; R 5 y R 7 , de una forma independiente entre sí, se seleccionan de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano; R 6 , se selecciona de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano; y sales farmacéuticamente aceptables de éstos. Los compuestos de la fórmula 1 de la presente invención, son moduladores del receptor de CB1. 2 O N R 2 R 1 I   Se han aislado dos diferentes tipos de receptores de canabinoides (CB1 y CB2) y, ambos, pertenecen a la subfamilia del receptor acoplado a la proteína G. Se han descrito también formas empalmadas alternativas de CB1, CB1A y CB1B, pero se expresan únicamente a reducidos niveles, en los tejidos sometidos a tests de ensayo. (D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra; M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726 31; E. Ryberg, H.K. Vu, N. Larsson, T. Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjörgren, P. J. Greasley, FEBS Lett. 579 (2005) 259 264). El receptor de CB1, se encuentra principalmente localizado en el cerebro, y en una extensión inferior, en algunos órganos periféricos, mientras que el receptor CB2, se encuentra predominantemente distribuido en la periferia, principalmente localizado en el bazo y células de sistema inmune (S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61 61). Así, por lo tanto, con objeto de evitar efectos laterales, se desea un compuesto CB1-selectivo. El 9 -tetrahidrocanabinol ( 9 -THC), es el principal compuesto psicoactivo en el cáñamo indio (hachich) (Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86 (1964), cannabis sativa (marihuana), y tiene usos medicinales (R. Mechoulam (Ed.) en Cannabinoids as therpeutics Agents, - Canabinoides como agentes terapéuticos, 1986, páginas 1 20, CRC Press). El 9 -THC, es un agonista del receptor de CB1/2, no selectivo, y es obtenible, en los Estados Unidos de América, como dronabinol (Marinol®), para el alivio de la emesis inducida por la quimioterapia para el cáncer (CIE), y la inversión de la pérdida de peso experimentada por los pacientes aquejados de SIDA, mediante la estimulación del apetito. En el Reino Unido, se utiliza la Nabolinona (LY- 109514, Cesamet®), un análogo sintético de la 9 -THC, para la CIE (R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539 545, E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303 1314). La anandamida (araquidoniletanolamida), se identificó como un ligando endógeno (agonista) para los CB1 (R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem. 6 (8) (1999) 635 664; W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9). La anandamida y el 2-araquidonilglicerol (2-AG), modulan en el nervio presináptico terminal, negativamente, canales de adenilato ciclasas y canales de Ca 2+ sensibles al voltaje, y activan el canal interno de rectificación de K + (V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience, - Tendecias en Neurociencia -, 21 (12) (1998) 521-8), afectando con ello a la liberación y / o la acción de los neurotransmisores, la cual reduce la liberación de los neurotransmisores (A. C. Porter, C.C. Felder, Pharmacol. Ther., 90 (1) (2001) 45 60). La anandamida, como 9 -THC, incrementa también la alimentación, mediante un mecanismo mediatizado por receptores de CB1. Los antagonistas selectivos de CB1, bloquean el incremento en la alimentación, asociado con la administración de anandamida (C. M. Williams, T. C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999), 315 317; C. C. Felder, E. M. Briley, J. Axelrod, J.T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (16) 1993) 7656 60) y provoca la supresión del apetito y la pérdida de peso (G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998) L113 PL 117). La leptina, es la principal señal a través de la cual, el hipotálamo, percibe un estado nutricional y modula la ingesta de alimentos y el equilibrio de energía. A continuación de una restricción temporal de alimentos, los ratones con supresión de receptores de CB1, comen menos que sus compañeros de camada del tipo salvaje, y el antagonista de CB1, SR141716A, reduce la ingesta de comida en los ratones del tipo salvaje, pero no en los ratones de la supresión. Además, la señalización defectiva de leptina, se encuentra asociada con unos niveles hipotalámicos elevados, pero no cerebelosos, de endocanabinoides, en ratones obesos db/db y ob/ob, y ratas del tipo Zucker. El tratamiento agudo con leptina de las ratas normales y de los ratones ob/ob, reduce la anandamida y el 2- araquidonoilglicerol, en el hipotálamo. Estos descubrimientos, indican el hecho de que, los endocanabinoides, en el hipotálamo, pueden activar, tónicamente, los receptores de CB1, para mantener la ingesta de alimentos, y forman parte de los circuitos neurales regulados mediante leptina (V. Di Marzo, S.K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunmos, Nature 410 (6830) 822 825). Por lo menos dos antagonistas selectivos / agonistas inversos, de CB1 (SR-141716 y SLV-319), se encuentran actualmente experimentando ensayos clínicos, para el tratamiento de la obesidad y / o para dejar de fumar. En un estudio controlado mediante placebo doble ciego, a unas dosis de 10 y 20 mg por día, el SR-141716, reducía de una forma significativa la pérdida de peso, cuando se comparaba con el placebo (F. Barth. M. Rinaldi Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur Cannabinoid antagonists: From research tools to potencial new drugs Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meting, Chicago, IL, United States, - Antagonistas de canabinoides: Desde las herramientas de trabajo hasta los nuevos fármacos potenciales. Resumen de documentos, 222º Encuentro Nacional, Chicago IL, Estados Unidos de América, celebrado en los días 26 30 de agosto del 2001). El SR-141 716, redujo el peso corporal, redujo el perímetro y mejoró los parámetros metabólicos (HDL, triglicéridos y sensibilidad a la insulina, en el plasma), en varios estudios en fase III (RIO-lipis, RIO-Europe y RIO-North America). Además, el SR-141716, ha mostrado su eficacia en ensayos de fase III para dejar de fumar (STRATUS-US). Los pirazoles sustituidos que tienen actividad contra los receptores de canabinoides, se dan a conocer en las patentes estadounidenses US 5624941, US 6028084 y US 6509367, en los documentos PCT de solicitud de patente internacional WO 98/031227, WO 98/041519, WO 98/043636, WO 98 /043635, WO 04/0099157, en la solicitud de patente estadounidense US 2004192667 A1, y en la solicitud de patente europea EP 658546. 3   Las piridinas, pirimidinas y pirazinas, sustituidas, que tienen actividad contra los receptores de canabinoides, se dan a conocer en los documentos de patente estadounidense US 04/0259887 y en las patentes PCT WO 03/051850, WO 03/051 851, WO 03/082191, WO 03/084930, WO 04/110453, WO 04/111033, WO 04/111034, WO 04/111 038, WO 04/111039,... [Seguir leyendo]

R 8 R 1 , se selecciona de entre el grupo consistente en cicloalquilo C3-C7, el cual se encuentra no sustituido o sustituido por hidroxi o alcoxi C1-C7, hidroxialquilo C1-C7, hidroxihalógenoalquilo C1-C7, -CH2-CR 9 R 10 - cicloalquilo C3-C7, y CR 11 R 12 -COOR 13 ; R 9 , es hidrógeno o alquilo C1-C7; R 10 , se elige entre hidrógeno, hidroxi y alcoxi C1-C7; R 11 y R 12 , independientemente uno de otro, son hidrógeno o alquilo C1-C7; R 13 , es alquilo C1-C7; R 2 , es hidrógeno; R 3 , se selecciona de entre el grupo consistente en cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7, heteroarilo elegido entre furilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, N piridacinilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, tetrazolilo, pentazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, indolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzisoxazolilo y benzotienilo que está no sustituido o mono- o di-sustituido independientemente por alquilo C1-C7 o halógeno y heteroaril-alquilo C1-C7, en donde el grupo heteroarilo se elige entre furilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, tetrazolilo, pentazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, indolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo y benzotienilo y no sustituido o mono- o di-sustituido independientemente por alquilo C1-C7 o halógeno; R 4 y R 8 son, de forma independiente entre sí, hidrógeno o halógeno; R 5 y R 7 , de forma independiente entre sí, se seleccionan entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo C1-C7, halogenoalcoxi C1-C7 y ciano; R 6 , se selecciona entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo C1-C7, halogenoalcoxi C1-C7 y ciano; y sales farmacéuticamente aceptables de éstos. 2.- Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, R 1 , es cicloalquilo C3-C7, el cual se encuentra no sustituido o sustituido por hidroxi o alcoxi C1-C7, ó -CH2-CR 9 R 10 -cicloalquilo C3-C7, en donde, R 9 , es hidrógeno o alquilo C1-C7 y, R 10 , se selecciona entre hidrógeno, hidroxi y alcoxi C1-C7. 24 O N R 2 R 1 I   3.- Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde, R 1 , es cicloalquilo C3-C7 sustituido por hidroxi. 4.- Compuestos de la fórmula I, según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde, R 1 , es -CH2-CR 9 R 10 -cicloalquilo C3-C7, y en donde, R 9 , es hidrógeno o alquilo C1-C7 y, R 10 , se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, y alcoxi C1-C7. 5.- Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 4, en donde, R 1 , es -CH2-CR 9 R 10 -cicloalquilo C3-C7 y en donde, R 9 , es metilo y R 10 , es hidroxi. 6.- Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde, R 3 , se selecciona de entre el grupo consistente en cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7 y heteroarilo elegido entre furilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, tetrazolilo, pentazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, indolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzisoxazolilo y benzotienilo que está no sustituido o mono- o disustituido independientemente por alquilo C1-C7 o halógeno. 7.- Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde, R 3 , es cicloalquilo C3- C7. 8.- Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde, R 3 , es alcoxi C1-C7alquilo C1-C7. 9.- Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde, R 3 , es heteroarilo elegido entre furilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, tetrazolilo, pentazolilo, pirrolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, indolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzisoxazolilo y benzotienilo que está no sustituido o mono- o di-sustituido independientemente por alquilo C1-C7 o halógeno. 10.- Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 ó 9, en donde, R 3 es heteroarilo, seleccionado de entre piridilo, pirimidinilo y tiazolilo, encontrándose, el citado heteroarilo, no sustituido o mono o disustituido, de una forma independiente, por alquilo C1-C7 ó halógeno. 11.- Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde, R 4 y R 8 , de una forma independiente entre sí, son hidrógeno ó halógeno, R 5 y R 7 , de una forma independiente entre sí, se seleccionan entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo C1-C7, halogenoalcoxi C1-C7, y ciano, R 6 , se selecciona de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo C1-C7, halogenoalcoxi C1-C7, y ciano, y no todos los R 4 a R 8 , son hidrógeno. 12.- Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde, R 6 , es halógeno, o halogenoalquilo C1-C7 y, R 4 , R 5 , R 7 y R 8 , son hidrógeno. 13.- Compuestos de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde, R 6 , se selecciona de entre el grupo consistente en fluoro, cloro y trifluorometilo. 14.- Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, seleccionados de entre el grupo consistente en: 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil-6-(3-metoxi-propil)-nicotinamida, 5-(4-cloro-fenil)-6-(2-ciclopropil-etil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil-nicotinamida, N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil-6-(2-pirimidin-5-il-etil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida, 5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil-6-(2-piridin-3-il-etil)-nicotinamida, 5-(4-fluoro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil-6-(2-piridin-3-il-etil)-nicotinamida, 5-(4-fluoro-fenil)-6-[2-(5-fluoro-piridin-2-il)-etil]-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida, 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil-6-(2-piridin-3-il-etil)-nicotinamida, 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil-6-(2-piridin-2-il-etil)-nicotinamida, N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil-6-(2-piridin-3-il-etil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida, N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil-6-(2-piridin-2-il-etil)-5(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida,   5-(4-fluoro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil-6-(2-piridin-2-il-etil)-nicotinamida, 5-(4-fluoro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil-6-(2-piridin-4-il-etil)-nicotinamida, 5-(4-fluoro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil-6-(2-tiazol-2-il-etil)-nicotinamida, 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil-6-(2-pirimidin-5-il-etil)-nicotinamida, 5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-fluoro-piridin-2-il)-etil]-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil-nicotinamida, 6-[2-(5-fluoro-piridiin-2-il)-etil]-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida, N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluoro-fenil)-6-(2-piridin-4-il-etil)-nicotinamida, N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-5-(4-fluoro-fenil)-6-(2-tiazol-2-il-etil)-nicotinamida, 5-(4-cloro-fenil)-N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-piridin-4-il-etil)-nicotinamida, N-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propil)-6-(2-piridin-2-il-etil)-5-(4-trifluorometil)-fenil)-nicotinamida, y todas las sales farmacéuticamente aceptables de éstos. 15.- Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, seleccionados de entre el grupo consistente en: 5-(4-cloro-fenil)-6-(2-ciclopropil-etil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil)-nicotinamida, 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil-6-(2-piridin-3-il-etil)-nicotinamida, 5-(4-cloro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil-6-(2-piridin-2-il-etil)-nicotinamida, N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil-6-(2-piridin-3-il-etil)-5-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida, N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil-6-(2-piridin-2-il-etil)-5-(4-trifluorometi-fenil)-nicotinamida, 5-(4-fluoro-fenil)-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil-6-(2-tiazol-2-il-etil)-nicotinamida, 5-(4-cloro-fenil)-6-[2-(5-fluoro-piridin-2-il)-etil]-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclohexil-nicotinamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de éstas. 16.- Un procedimiento para la fabricación de compuestos de la fórmula I, tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, cuyo procedimiento comprende acoplar un compuesto de la fórmula R 6 R 5 R 7 R 3 R 4 en donde, R 3 a R 8 , son tal y como ha definido en la reivindicación 1, con una amina de la fórmula R 8 N 26 O OH H-NR 1 R 2 III en donde, R 1 y R 2 , son tal y como se han definido en la reivindicación 1, con la ayuda de un agente de acoplamiento, bajo condiciones básicas, y, si se desea, procediendo a convertir el compuesto resultante de la fórmula I, en una sal farmacéuticamente aceptable de éste. 17.- Un procedimiento para la fabricación de compuestos de la fórmula I, tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, cuyo procedimiento comprende la hidrogenación de un compuesto de la fórmula II   R 6 R 5 R 3 R 7 R 4 R 8 en donde, R 1 , R 2 y R 3 a R 8 , son tal y como se define en la reivindicación 1, en presencia de un catalizador, N y, si se desea, procediendo a convertir el compuesto resultante de la fórmula I, en una sal farmacéuticamente aceptable de éste. 18.- Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y un portador y/o adyuvante, farmacéuticamente aceptable. 19.- Compuestos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso como substancias terapéuticas activas. 20.- Compuestos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso como substancias terapéuticas activas, para el tratamiento y / o profilaxis de trastornos de la nutrición, la obesidad la diabetes tipo II ó diabetes no insulino-dependiente, el abuso y/o dependencia de una substancia, incluyendo a la dependencia del alcohol y a la dependencia de la nicotina. 21.- El uso de compuestos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos de la nutrición, la obesidad la diabetes tipo II ó diabetes no insulino-dependiente, el abuso y/o dependencia de una substancia, incluyendo la dependencia del alcohol y la dependencia de la nicotina. 27 O N R 2 R 1 IV