Derivados de ciclopropil aril amida y usos de los mismos.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde:

Ar1 es fenilo, piridinilo o isoxazolilo,

Ar2 es fenilo,

estando dicho Ar1 o Ar2 cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ciano, -NH2, -NH

(alquilo), -N(alquil)2, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo), -SO2N(alquilo)2, alquilsulfonilo y fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 alcoxi, alquilo o halo;

y

R1 y R2 son alquilo C1-6.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/062813.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GRENZACHERSTRASSE, 124 4070 BASEL SUIZA.

Inventor/es: .

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/28 (de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/16 (Amidas, p. ej. ácidos hidroxámicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D213/82 (en posición 3)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos > C07C233/65 (con los átomos de nitrógeno de los grupos carboxamido unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados insustituidos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D261/18 (Atomos de carbono que tiene tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Sulfonas; Sulfóxidos > C07C317/32 (con grupos sulfona o sulfóxido unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros de la estructura carbonada)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos > C07C233/66 (con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un radical hidrocarbonado sustituido por átomos de halógeno o por grupos nitro o nitroso)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Sulfonas; Sulfóxidos > C07C317/14 (que tienen grupos sulfona o sulfóxido unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos > C07C233/74 (con el radical hidrocarbonado sustituido unido al átomo de nitrógeno del grupo carboxamido por un átomo de carbono de un ciclo distinto de un ciclo aromático de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos > C07C233/67 (con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un radical hidrocarbonado sustituido por átomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida... > C07C235/62 (con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo distinto de un ciclo aromático de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida... > C07C235/42 (con átomos de carbono de grupos carboxamido unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros y átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, unidos a la misma estructura carbonada)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Nitrilos de ácidos carboxílicos (cianógeno o sus... > C07C255/60 (estando acilado al menos uno de los átomos de nitrógeno unidos por enlaces sencillos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida... > C07C235/54 (con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo distinto de un ciclo aromático de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos... > C07C311/38 (que tienen átomos de azufre de grupos sulfonamida y grupos amino unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros de la misma estructura carbonada)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de ciclopropil aril amida y usos de los mismos La presente invención se refiere a ligandos de receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) , y particularmente a moduladores alostéricos positivos para el subtipo a7 del nAChR, y a métodos para preparar y utilizar dichos compuestos.

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

Ar1 es fenilo, piridinilo o isoxazolilo,

Ar2 es fenilo, estando dicho Ar1 o Ar2 cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquil C1-6-35l, halo, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, -NH2, -NH (alquilo C1-6) , -N (alquil C1-6) 2) , -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-6) , -SO2N (alquilo C1-6) 2) , alquilsulfonilo C1-6 y fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 alcoxi C1-6, alquilo C1-6 o halo; y

R' y R2 son alquilo C1-6.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas y procedimientos de uso de los compuestos mencionados anteriormente, así como procedimientos para sintetizar los compuestos anteriores.

en la que Ar1, Ar2, R1 y R2 son como se definen en el presente documento, comprendiendo el procedimiento:

hidrolizar el compuesto ciclopropil éster de fórmula u para proporcionar un compuesto de ácido de ciclopropilo p

tratar el compuesto de ácido de ciclopropilo p con éster de cloroformiato, seguido de azida sódica y acidificación, para proporcionar un compuesto de ciclopropil amina de fórmula q

y hacer reaccionar el compuesto de ciclopropilamina de fórmula q con reactivo de acilo de fórmula j

en la que X es hidroxi, halo o alcoxi,

para formar el compuesto de fórmula r.

Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) son miembros de la familia de canales iónicos abiertos por ligando. Cuando se activan, la conductancia de iones a través de los canales iónicos nicotínicos aumenta. El receptor nicotínico alfa 7 (nAChR alfa 7) forma un canal homopentamérico in vitro que es muy permeable a cationes de calcio. Cada nAChR alfa 7 tiene cuatro dominios transmembrana, conocidos como M1, M2, M3 y M4. Se ha sugerido que el dominio M2 forma el recubrimiento de la pared del canal. El alineamiento de secuencias muestra que el nAChR alfa 7 está muy conservado durante la evolución. La secuencia de proteínas del dominio M2 que recubre el canal es idéntica en pollo y ser humano. Revah et al. (1991) , Nature, 353, 846-849; Galzi et al. (1992) , Nature 359, 500-505; Fucilc et al. (2000) , PNAS 97 (7) , 3643-3648; Briggs et al. (1999) , Eur. J. Pharmacol. 366 (2-3) , 301-308; y Gopalakrishnan et al. (1995) , Eur. J. Pharmacol. 290 (3) , 237-246, describen el nAChR alfa 7.

El canal nAChR alfa 7 se expresa en diversas regiones cerebrales y se piensa que está implicado en muchos procesos biológicos importantes en el sistema nervioso central (SNC) , incluyendo aprendizaje, memoria y atención (Levin et al., Psychopharmacology (1998) , 138, 217-230) . El nAChR alfa 7 se localiza en los terminales tanto presinápticos como postsinápticos y se ha sugerido que está implicado en la modulación de la transmisión sináptica. Se ha observado que los agonistas del nAChR alfa 7 mejoran la atención y la cognición en la enfermedad de Alzheimer y trastorno por déficit de atención (Wilens et al., Am. J. Psychiatr y (1999) , 156 (12) , 1931-1937) .

El efecto analgésico de la nicotina se conoce desde hace tiempo. Se ha observado que los agonistas del receptor nAChR alfa 7 modula la producción de citocinas pro-inflamatorias, incluyendo interleucinas (IL) , factor de necrosis tumoral (TNF) alfa y la caja de grupo de alta movilidad (HMGB-1) e inhibe la señalización inflamatoria en el SNC (de Jonge et al., Br. J. Pharmacol. (2007) , 1-15) . El receptor nAChR alfa 7 tiene una función en la modulación de la transmisión del dolor en el SNC, y se ha observado que los agonistas del nAChR alfa 7 tienen un efecto antinociceptivo en un modelo de dolor agudo (Damaj et al., Neuropharmacol. (2000) 39, 2785-2791.

Dado que la acetilcolina (ACh) es un agonista endógeno del nAChR alfa 7, los agonistas que actúan en el mismo sitio que la ACh pueden estimular y posiblemente bloquear la actividad del receptor a través de procesos de desensibilización y bloqueo competitivo (Forman et al., Biophysical J. (1988) , 54 (1) , 149-158) y conducir a una inactivación prolongada del receptor (Buisson et al. J. Neurosci. (2001) , 21 (6) , 18, 19 a 1829) . La desensibilización limita la duración en la que el canal iónico permanece activado durante la aplicación del agonista. Por tanto la potenciación de la actividad del nAChR alfa 7 proporcionada por dichos agonistas también aumentará la competencia con la ACh, y por lo tanto limitará la utilidad de los agonistas como fármacos.

Los moduladores alostéricos positivos del canal del receptor nicotínico alfa 7 potencian la actividad de la ACh y de otros agonistas de receptores nicotínicos alfa 7. Cuando en el sistema nervioso central está presente una cantidad

suficiente de ACh, los moduladores alostéricos positivos activan el nAChR alfa 7. Los moduladores alostéricos positivos de los nAChR alfa 7 son por tanto útiles para el tratamiento del SNC, del dolor y de enfermedades o afecciones inflamatorias, para regular funciones del SNC, tales como conocimiento, aprendizaje, estado anímico, emoción y atención, y producción del control de citoquinas pro-inflamatorias asociadas con dolor y afecciones inflamatorias. Por consiguiente hay una necesidad de nuevos moduladores alostéricos positivos del canal del receptor nicotínico alfa 7.

El documento WO 2007/039173 A desvela el compuesto 2-etoxi-N-{trans-2-[4- (5-isopropil-[1, 3, 4]tiadiazol-25 ilsulfamoil) -fenil]ciclopropil}-4-trifluorometil-benzamida (Ejemplo 5, página 66) , que es particularmente adecuado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (página 23, línea 3) .

Definiciones A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos utilizados en la presente Solicitud, incluyendo la memoria descriptiva y las reivindicaciones, tienen las definiciones ofrecidas a continuación. Debe observarse que, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "uno", "el" y "la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente otra cosa.

"Agonista" se refiere a un compuesto que potencia la actividad de otro compuesto o sitio receptor.

"Alquilo" se refiere al resto hidrocarburo saturado monovalente, lineal o ramificado, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, teniendo de uno a doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono, es decir, alquilo C1-6. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, hexilo, octilo, dodecilo y similares. Son ejemplos de "alquilo ramificado", isopropilo, isobutilo, terc-butilo y similares. El alquilo preferido es alquilo inferior como se define en el presente documento.

"Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente lineal, saturado, de uno a seis átomos de carbono, o un radical

hidrocarburo divalente, saturado, ramificado, de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2, 2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.

"Alcoxi" se refiere a un resto de la fórmula -OR, donde R es un resto alquilo como se define en el presente documento. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi y similares.

"Alcoxialquilo" se refiere a un resto de la fórmula -R'-R", donde R' es alquileno y R" es alcoxi... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

Ar1 es fenilo, piridinilo o isoxazolilo, Ar2 es fenilo,

estando dicho Ar1 o Ar2 cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ciano, -NH2, -NH (alquilo) , -N (alquil) 2, -SO2NH2, -SO2NH (alquilo) , -SO2N (alquilo) 2, alquilsulfonilo y fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 alcoxi, alquilo o halo; y R1 y R2 son alquilo C1-6.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar1 y Ar2 son fenilo opcionalmente sustituido.

3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con

uno, dos o tres grupos seleccionados cada uno independientemente entre halo, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6 y alcoxi 20 C1-6.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Ar1 es 5-cloro-2-metoxi-fenilo, 5-cloro-2, 4-dimetoxifenilo, fenilo, 4-metil-fenilo, 2-metoxi-5-metil-fenilo, 2-metil-5-metoxi-fenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 2, 5-dimetoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3, 4-dicloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 2-metoxifenilo,

4-terc-butil-fenilo, 2, 4-dimetoxi-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-metanosulfonil-fenilo, 4-amino-sulfonil-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 5-fluoro-2-metoxi-fenilo, 2-metoxi-5-trifluorometil-fenilo, 2-metoxi-5-terc-butil-fenilo, 4-cloro-2-metoxi-fenilo, 2, 4, 5-trimetoxi-fenilo, 2, 6-dimetoxi-fenilo o 2, 3-dimetoxi-fenilo.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido una 30 vez en la posición 4 con halo, alquilo C1-6, ciano, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o - (CRaRb) m-X-R3, donde:

m es 0; X es -SO2- R3 es alquilo C1-6 o -NR4R5 y

R4 y R5 son cada uno independientemente:

hidrógeno; o alquilo C1-6.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Ar2 es fenilo sustituido en la posición 4 con ciano, -SO2NH2 o -SO2-CH3.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Ar2 es fenilo, 4-aminosulfonil-fenilo,

4-metilaminosulfonilfenilo, 4-dimetilaminosulfonil-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metanosulfonil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-ciano-fenilo o 4-bromo-fenilo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre 50 5-Cloro-N-[trans-2, 2-dimetil-3- (4-sulfamoil-fenil) -ciclopropil]-2-metoxibenzamida; 5-Cloro-N-[ (1R, 3S) -2, 2-dimetil-3- (4-sulfamoil-fenil) -ciclopropil]-2-metoxibenzamida; 5-Cloro-N-[ (1S, 3R) -2, 2-dimetil-3- (4-sulfamoil-fenil) -ciclopropil]-2-metoxibenzamida; 5-Cloro-N-[trans-2, 2-dimetil-3- (4-trifluorometil-fenil) -ciclopropil]-2-metoxibenzamida; 5-Cloro-N-[trans-2, 2-dimetil-3-fenil-ciclopropil]-2-metoxi-benzamida;

5-Cloro-N-[trans-2, 2-dimetil-3- (4-trifluorometil-fenil) -ciclopropil]-2, 4-dimetoxibenzamida; 5-Cloro-N-[trans-2, 2-dimetil-3-p-tolil-ciclopropil]-2-metoxi-benzamida; 5-Cloro-N-[trans-2, 2-dimetil-3-p-tolil-ciclopropil]-2, 4-dimetoxi-benzamida; 5-Cloro-N-[3- (4-cloro-fenil) -trans-2, 2-dimetil-ciclopropil]-2-metoxi-benzamida; 5-Cloro-N-[3- (4-metanosulfonil-fenil) -trans-2, 2-dimetil-ciclopropil]-2-metoxibenzamida;

5-Cloro-N-[trans-2, 2-dimetil-3-fenil-ciclopropil]-2, 4-dimetoxi-benzamida;

N-[trans-2, 2-Dimetil-3-p-tolil-ciclopropil]-4-metil-benzamida; N-[trans-2, 2-Dimetil-3-p-tolil-ciclopropil]-2-metoxi-5-metil-benzamida; N-[trans-2, 2-Dimetil-3-p-tolil-ciclopropil]-4-metoxi-2-metil-benzamida; N-[trans-2, 2-Dimetil-3-p-tolil-ciclopropil]-4-metoxi-benzamida;

4-Cloro-N-[trans-2, 2-dimetil-3-p-tolil-ciclopropil]-benzamida; 3, 4-Dicloro-N-[ (trans-2, 2-dimetil-3-p-tolil-ciclopropil]-benzamida; 5-Cloro-2, 4-dimetoxi-N-[3- (4-metoxi-fenil) -trans-2, 2-dimetil-ciclopropil]-benzamida; 5-Cloro-2-metoxi-N-[3- (4-metoxi-fenil) -trans-2, 2-dimetil-ciclopropil]-benzamida; 2-Metoxi-N-[3- (4-metoxi-fenil) -trans-2, 2-dimetil-ciclopropil]-5-metilbenzamida;

4-Metoxi-N-[3- (4-metoxi-fenil) -trans-2, 2-dimetil-ciclopropil]-2-metilbenzamida; 2, 5-Dimetoxi-N-[3- (4-metoxi-fenil) -trans-2, 2-dimetil-ciclopropil]-benzamida; N-[3- (4-Cloro-fenil) -trans-2, 2-dimetil-ciclopropil]-4-metil-benzamida; N-[3- (4-Cloro-fenil) -trans-2, 2-dimetil-ciclopropil]-benzamida; 3, 4-Dicloro-N-[3- (4-cloro-fenil) -trans-2, 2-dimetil-ciclopropil]-benzamida;

4-Cloro-N-[3- (4-cloro-fenil) -trans-2, 2-dimetil-ciclopropil]-benzamida; N-[3- (4-Cloro-fenil) -trans-2, 2-dimetil-ciclopropil]-4-metoxi-benzamida; N-[3- (4-Metoxi-fenil) -trans-2, 2-dimetil-ciclopropil]-4-metil-benzamida; 4-Cloro-N-[3- (4-metoxi-fenil) -trans-2, 2-dimetil-ciclopropil]-benzamida; 4-Metoxi-N-[3- (4-metoxi-fenil) -trans-2, 2-dimetil-ciclopropil]-benzamida;

5-Cloro-N-[ (1S, 3R) -2, 2-dimetil-3- (4-metilsulfamoil-fenil) -ciclopropil]-2-metoxi-benzamida; 5-Cloro-N-[ (1S, 3R) -2, 2-dimetil-3- (4-sulfamoil-fenil) -ciclopropil]-2, 4-dimetoxibenzamida; 5-Cloro-N-[ (1S, 3R) -2, 2-dimetil-3- (4-metilsulfamoil-fenil) -ciclopropil]-2, 4-dimetoxi-benzamida; 5-Cloro-N-[3- (4-metanosulfonil-fenil) - (1S, 3R) -2, 2-dimetil-ciclopropil]-2-metoxi-benzamida; 5-Cloro-N-[trans-2, 2-dimetil-3- (4-sulfamoil-fenil) -ciclopropil]-2, 4-dimetoxibenzamida;

3-Cloro-N-[trans-2, 2-dimetil-3- (4-sulfamoil-fenil) -ciclopropil]-benzamida; N-[trans-2, 2-Dimetil-3- (4-sulfamoil-fenil) -ciclopropil]-2-metoxi-benzamida;

4. terc-Butil-N-[trans-2, 2-dimetil-3- (4-sulfamoil-fenil) -ciclopropil]-benzamida; N- (Trans-2, 2-Dimetil-3- (4-sulfamoil-fenil) -ciclopropil]-2, 4-dimetoxi-benzamida;

N-[Trans-2, 2-Dimetil-3- (4-sulfamoil-fenil) -ciclopropil]-3-trifluorometilbenzamida; 3, 4-Dicloro-N-[trans-2, 2-dimetil-3- (4-sulfamoil-fenil) -ciclopropil]-benzamida; N-[Trans-2, 2-Dimetil-3- (4-sulfamoil-fenil) -ciclopropil]-5-fluoro-2-metoxibenzamida; N-[Trans-2, 2-Dimetil-3- (4-sulfamoil-fenil) -ciclopropil]-5-metoxi-2-metilbenzamida; N-