DERIVADOS CICLOHEXILAMIDA DE ÁCIDOS ARIL CARBOXÍLICOS.

La invención se relaciona con derivados carbonil amino bicíclicos que son antagonistas del receptor de quimioquina 2 (CCR-2) y receptor de quimioquina 5 (CCR-5) y con su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos que involucran la migración y activación de monocitos y células T, incluyendo enfermedades inflamatorias. La solicitud internacional WO 2005/077932 divulga varios derivados de aril-amido-piperidina utilizados como inhibidores de quimioquina para tratar enfermedades autoinmunes o inflamatorias. De acuerdo con lo anterior la invención en un primer aspecto proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Donde: X es CH2 o NH; n es 1 o 2; R se seleccionado de C3-C18 cicloalquilo, C3-C18 heterocicloalquilo, C3-C18 heteroarilo, C3-C18 arilo; R opcionalmente se ha fusionado a un grupo B que se selecciona de C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C3-C8 arilo y C3-C8 heteroarilo; y R y B son cada uno independientemente no sustituidos o sustituidos por R1 el cual define uno o más grupos independientemente que se seleccionan de halo, C1-C7 alcoxi, oxo, C1-C7 alquilo, C1-C7 alcoxi-C1-C7 alcoxi, C2- C7 alquenilo, C2-C7 alqueniloxi, amino, aminocarbonilo, carbamoilo, mono- o di-C1-C7 alquilamino, hidroxilo, ciano, mercapto, C1-C7 alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfonilo; R1 estando en sí mismo no sustituido o sustituido por uno o más grupos que se seleccionan de halo, hidroxilo, ciano, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C2-C7 alquenilo, C2-C7 alqueniloxi, amino, aminocarbonilo, carbamoilo, mono- o di-C1-C7 alquilamino, hidroxilo, ciano, mercapto, C1-C7 alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, carboxi. Para evitar dudas, los términos listados más abajo deben entenderse con los significados siguientes a lo largo de la presente descripción y reivindicaciones: El término "inferior" cuando se refiera a radicales o compuestos orgánicos significa un compuesto o radical que puede ser ramificado o no ramificado con hasta e incluyendo 7 átomos de carbono. Un grupo alquilo inferior puede ser ramificado, no ramificado y contiene de 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Un alquilo inferior representa, por ejemplo: metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, butilo terciario o 2,2-dimetilpropilo. Un grupo alcoxi inferior puede ser ramificado o no ramificado y contiene de 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxi inferior representa por ejemplo: metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o butoxi terciario. Alcoxi inferior incluye cicloalquiloxi y cicloalquil alquiloxi inferior. Un grupo alqueno, alquenilo o alquenoxi inferior es ramificado o no ramificado y contiene de 2 a 7 átomos de carbono preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono y contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Alqueno inferior, alquenilo inferior o alqueniloxi inferior representa por ejemplo vinilo, prop-1-enilo, alilo, butenilo, isopropenilo o isobutenilo y los equivalentes oxi de los mismos. 2   En la presente solicitud, los sustituyentes que contienen oxígeno, por ejemplo alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbonilo, etc., abarcan sus homólogos que contienen azufre, por ejemplo, tioalcoxi, tioalqueniloxi, tioalquiniloxi, tiocarbonilo, sulfona, sulfóxido, etc. Halo o halógeno representa cloro, flúor, bromo o yodo. Arilo representa arilo carbocíclico, heteroarilo o biarilo. Arilo carbocíclico es un hidrocarburo cíclico aromático que contiene de 6 a 18 átomos de anillo. Puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico, por ejemplo naftilo, fenilo, o fenilo mono-, di- o trisustituido por uno, dos o tres sustituyentes. Heteroarilo es un hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico que contiene de 5 a 18 átomos de anillo uno o más de los cuales son heteroátomos seleccionados de O, N o S. Un heteroarilo puede ser mono-, bi- o tricíclico. Preferiblemente hay uno de dos heteroátomos. Heteroarilo representa, por ejemplo: piridilo, indolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo. Heteroarilo también incluye tales radicales sustituidos. Cicloalquilo representa un hidrocarburo mono-, di- o tricíclico que puede ser saturado o insaturado que contiene de 3 a 18 átomos de anillo, preferiblemente de 3 a 6 átomos de anillo. Cicloalquilo incluye sistemas de anillo puenteados y fusionados. Cicloalquilo representa, por ejemplo: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido. Heterocicloalquilo representa un hidrocarburo mono-, di- o tricíclico que puede ser saturado o insaturado y que contiene uno o más, preferiblemente uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N o S. Preferiblemente contiene entre tres y 18 átomos de anillo. Se entiende que el término heterocicloalquilo también incluye grupos heterocicloalquilo fusionados y puenteados tales como 3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo. Con respecto a la fórmula (I), preferiblemente X es NH. Preferiblemente n es 1. R se selecciona preferiblemente de heteroarilo C3-C18 no sustituido o sustituido que opcionalmente se ha fusionado a un grupo B que se selecciona de C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C3-C8 arilo y C3-C8 heteroarilo; R y B son cada uno independientemente no sustituidos o sustituidos por R1 como se definió anteriormente. R es más preferiblemente tiazoilo, piridinilo, benzofuranilo, benzofuranilo o 4,5,6,7-tetrahidro-benzofuranilo el cual está no sustituido o sustituido por R1 como se definió anteriormente. R es aun más preferiblemente benzofuranilo el cual está no sustituido o sustituido por R1 como se definió anteriormente. Alternativamente de forma preferible, R es C3-C18 heterocicloalquilo que opcionalmente se ha fusionado a un grupo B que se selecciona de C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C3-C8 arilo y C3-C8 heteroarilo; R y B son cada uno independientemente no sustituidos o sustituidos por R1 como se definió anteriormente. Aun más preferiblemente, R es o tetrahidrofuranilo o 2,3-dihidrobenzofuranilo. En cada caso, R es no sustituido o sustituido como se definió anteriormente. Compuesto preferidos de la fórmula I son: Ácido 4-Ciclobutilmetioxi-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)- etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-(Tetrahidro-furan-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-(Furan-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]ciclohexil}-amida Ácido 4-(2-Cloro-tiazol-4-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]ciclohexil}-amida Ácido 4-(6-Metioxi-piridin-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]-ciclohexil}-amida 3   Ácido 4-(4-Oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3metil-piperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-[(S)-1-(2,3-Dihidro-benzofuran-3-il)metioxi]-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metilpiperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-((R,S)-6-Metioxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi- 3-metil-piperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-(4-Metioxi-benzofuran-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metilo piperidin- 1-il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metilpipendin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-(5-Cloro-benzofuran-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metilpiperidin-1il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-(6-Metioxi-benzofuran-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metilpiperidin-1il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-(6-Etioxi-benzofuran-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metilpiperidin-1il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-(6-Ciclopropilmetioxi-benzofuran-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metilpiperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-[6-(2-Etioxi-etioxi)-benzofuran-3-ilmetioxi]-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metilpiperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-[6-((RS)-2-Metioxi-1-metil-etioxi)-benzofuran-3-ilmetioxi]-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida... 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1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Donde: X es CH2 o NH; n es 1 o 2; R se selecciona de C3-C18 cicloalquilo, C3-C18 heterocicloalquilo, C3-C18 heteroarilo, C3-C18 arilo; R tiene opcionalmente fusionado un grupo B que se selecciona de C3-C8 cicloalquilo, C3-C8 heterocicloalquilo, C3- C8 arilo y C3-C8 heteroarilo; and R y B son cada uno independientemente no sustituidos o sustituidos por R1 el cual define uno o más grupos independientemente que se seleccionan de halo, C1-C7 alcoxi, oxo, C1-C7 alquilo, C1-C7 alcoxi-C1-C7 alcoxi, C2- C7 alquenilo, C2-C7 alqueniloxi, amino, aminocarbonilo, carbamoilo, mono- o di-C1-C7 alquilamino, hidroxilo, ciano, mercapto, C1-C7 alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfonilo; R1 estando en sí mismo no sustituido o sustituido por uno o más grupos que se seleccionan de halo, hidroxilo, ciano, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C2-C7 alquenilo, C2-C7 alqueniloxi, amino, aminocarbonilo, carbamoilo, mono o di-C1-C7 alquilamino, hidroxilo, ciano, mercapto, C1-C7 alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, carboxi. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde X es NH. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 donde R es heteroarilo C3-C18 y R y B son cada uno independientemente sustituidos o no sustituidos por R1 como se define en la reivindicación 1. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde R es benzofuranilo. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones precedentes seleccionado de: Ácido 4-Ciclobutilmetioxi-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S, 4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]ciclohexil}-amida Ácido 4-(Tetrahidro-furan-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metilpiperidin-1-il)etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-(Furan-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S, 4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]ciclohexil}-amida Ácido 4-(2-Cloro-tiazol-4-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metilpiperidin-1-il)-etil]ciclohexil}-amida Ácido 4-(6-Metioxi-piridin-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metilpiperidin-1-il)etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-(4-Oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3metil-piperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida 39   Ácido 4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-[(S)-1-(2,3-Dihidro-benzofuran-3-il)metioxi]-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metilpiperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-((R,S)-6-Metioxi-2,3-dihidro-benzofuran-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S, 4S)-4-hidroxi- 3-metil-piperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-(4-Metioxi-benzofuran-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin- 1-il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-(4,6-Difluoro-benzofuran-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metilpiperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-(5-Cloro-benzofuran-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-(6-Metioxi-benzofuran-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin- 1-il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-(6-Etioxi-benzofuran-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-(6-Ciclopropilmetioxi-benzofuran-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metilpiperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-[6-(2-Etioxi-etioxi)-benzofuran-3-ilmetioxil-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metilpiperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-[6-((RS)-2-Metioxi-1-metil-etioxi)-benzofuran-3-ilmetioxi]-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-[6-(2-Isopropoxi-etioxi)-benzofuran-3-ilmetioxi]-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3metil-piperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-[6-(3-Metioxi-propoxi)-benzofuran-3-ilmetioxil-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3metil-piperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-[6-(3-Etioxi-propoxi)-benzofuran-3-ilmetioxi]-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metilpiperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-{6-[(S)-(Tetrahidro-furan-3-il)oxi]-benzofuran-3-ilmetioxi}-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-(6-Fluoro-benzofuran-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-(7-Metioxi-benzofuran-3-ilmetioxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin- 1-il)-etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-[2-(2-Metioxi-fenil)-etioxi]-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metilpiperidin-1-il)-etil]ciclohexil}-amida Ácido 4-[2-(3-Metioxi-fenil)-etioxi]-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metilpiperidin-1-il)-etil]ciclohexil}-amida Ácido 4-[2-(4-Metioxi-fenil)-etioxi]-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metilpiperidin-1-il)-etil]ciclohexil}-amida Ácido 4-[2-(2-Metioxi-piridin-3-il)-etioxi]-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-[2-(6-Metioxi-piridin-3-il)-etioxi]-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]-ciclohexil}-amida Ácido 4-[2-(6-Metioxi-benzofuran-3-il)-etioxi]-1H-indol-2-carboxílico {4-hidroxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidroxi-3-metilpiperidin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida.   6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso como un agente farmacéutico para la prevención, mejora o tratamiento de una enfermedad o condición autoinmune o inflamatoria. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1-3 para uso como un agente farmacéutico para la prevención, mejora o tratamiento de infección por VIH o SIDA. 8. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se redefinió en la reivindicación 1 que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) donde R es H o un grupo alquilo C1-C7, con un compuesto de fórmula (IV) y recuperación del compuesto resultante de la fórmula (I) en forma libre o de sal. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 10. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la manufactura de un medicamente para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición autoinmune o inflamatoria. 11. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de una infección por VIH o SIDA. 12. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con uno o más agentes seleccionados de: metrotexato, un agente anti-TNF, un agente anti-IL-1, un inhibidor de la transcriptasa reversa nucleósido o no nucleósido, un inhibidor de la proteasa de VIH, un inhibidor de la fusión y un agente antirretroviral en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición inflamatoria o autoinmune o VIH o SIDA. 41