Derivados cíclicos como moduladores de la actividad de los receptores de quimiocinas.

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula**

o estereoisómeros o formas de sal farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que:

el anillo A es**Fórmula**

T es

o

R1 es arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R1a;

R1a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre halo, -CN o -O(CR8R8)rR10;

R2 es un heteroarilo o heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros, ambos de los cuales puedenestar opcionalmente sustituidos con uno o más R2a y estando unido el heteroarilo o heterociclilo que contienenitrógeno de 5 a 8 miembros a través de un heteroátomo de nitrógeno;

R2a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo,heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(≥O)OH, -C(≥O)O(CR8R8)rR10, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH,-S(CR8R8)rR10, -C(≥O)NR9R9, -NR9R9 o ≥O, de los que el alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo yariloxilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R2b;

R2b, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo,cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(≥O)OH,-C(≥O)O(CR8R8)rR10, -O(CR8R8)rR10, -OH, -SH o -NR9R9;

R3 es alquilo;

R4, en cada aparición, es F, alquilo o -OR9;

R8, en cada aparición, es de manera independiente hidrógeno o alquilo;

R8a, en cada aparición, es de manera independiente hidrógeno, alquilo o -C(≥O)(CR8R8)rR15;

R9, en cada aparición, es de manera independiente hidrógeno, alquilo o arilo, de los que el alquilo o el arilopuede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9a;

R9a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo,heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C(≥O)OH, -C(≥O)O(CR8R8)rR14, -O(CF2)rCF3, -O(CR8R8)rR14,-OH, -SH, -S(CR8R8)rR14, -C(≥O)NR14R14 o -NR14R14;

R10, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo o arilo, pudiendo estar el alquiloo el arilo opcionalmente sustituido con uno o más R10a.

Derivados cíclicos como moduladores de la actividad de los receptores de quimiocinas Campo de la invención La presente invención se refiere, en general, a moduladores de la actividad de los receptores de quimiocinas, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y a estos compuestos para su uso en un procedimiento para el tratamiento y la prevención de enfermedades inflamatorias, alérgicas y autoinmunes, y en particular, la artritis reumatoide y el rechazo de transplantes.

Antecedentes de la tecnica Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas de peso molecular de 6 a 15 kDa, que son liberadas por una amplia variedad de células para atraer y activar, entre otros tipos de células, monocitos, macrófagos, linfocitos T y B, eosinófilos, basófilos y neutrófilos (revisado en: Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445 y Rollins, “Blood” 1997, 90, 909-928) . Hay dos clases principales de quimiocinas, CXC y CC, en función de si las dos primeras cisteínas de la secuencia de aminoácidos están separadas por un solo aminoácido (CXC) o son adyacentes (CC) . Las quimiocinas CXC, tales como interleucina-8 (IL-8) , proteína-2 activadora de neutrófilo (NAP-2) y proteína de actividad estimuladora del crecimiento del melanoma (MGSA) son quimiotácticas principalmente para los neutrófilos y los linfocitos T, mientras que las quimiocinas CC, tales como RANTES, MIP-1e, MIP-11, las proteínas quimiotácticas monocíticas (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 y MCP-5) y las eotaxinas (1 y 2) son quimiotácticas para, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, células dendríticas y basófilos. También existen las quimiocinas linfotactina-1, linfotactina-2 (ambas quimiocinas C) y fractalcina (una quimiocina CX3C) que no pertenecen a ninguna de las subfamilias de quimiocinas principales.

Las quimiocinas se unen a receptores de superficie celular específicos que pertenecen a la familia de proteínas de siete dominios transmembrana acoplados a la proteína G (recapitulado en: Horuk, Trends Pharm. Sci. 1994, 15, 159165) que se denominan "receptores de quimiocina". En la unión con sus ligandos afines, los receptores de quimiocinas transducen una señal intracelular a través de las proteínas G triméricas asociadas, dando lugar, entre otras respuestas, a un aumento rápido de la concentración del calcio intracelular, cambios en la forma de la célula, mayor expresión de moléculas de adhesión celular, desgranulación y promoción de la migración de células. Hay al menos diez receptores de quimiocinas humanos que se unen con o responden a quimiocinas CC con las siguientes patrones característicos (recapitulados en Zlotnik y Oshie, “Immunity” 2000, 12, 121) : CCR-1 (o "CKR-1" o "CC-CKR1") [MIP-1e, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Neote et al., Cell 1993, 72, 415-425 y Luster, New, Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445) ; CCR-2A y CCR-2B (o "CKR-2A"/"CKR-2B" o "CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2B") [MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP4, MCP-5] (Charo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU 1994, 91, 2752-2756, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445) ; CCR-3 (o "CKR-3" o "CC-CKR-3") [eotaxina-1, etotaxina-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadiere, et al.,

J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494 y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445) ; CCR-4 (o "CKR-4" o "CC-CKR-4") [TARC, MDC] (Power et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 19495-19500 y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445) ; CCR-5 (o "CKR-5" o "CC-CKR-5") [MIP-1e, RANTES, MIP-11] (Sanson et al., Biochemistr y 1996, 35, 3362-3367) ; CCR-6 (o "CKR-6" o "CC-CKR-6") [LARC] (Baba et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 14893-14898) ; CCR-7 (o "CKR-7" o "CC-CKR-7") [ELC] (Yoshie et al., J. Leukoc. Biol. 1997, 62, 634-644) ; CCR-8 (o "CKR-8" o "CC-CKR8") [l-309] (Napolitano et al., J. lmmunol., 1996, 157, 2759-2763) , CCR-10 (o "CKR-10" o "CC-CKR-10") [MCP-1, MCP-3] (Bonini et al., DNA y Cell Biol. 1997, 16, 1249-1256) ; y CCR-11 [MCP-1, MCP-2 y MCP-4] (Schweickert, et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 9550) .

Además, se ha demostrado que los receptores de quimiocinas de mamíferos, citomegalovirus de mamíferos, virus del herpes y los poxvirus expresan, en células infectadas, proteínas con las propiedades de uniones de los receptores de quimiocinas (recapitulado en: Wells y Schwartz, Curr. Opin. Biotech. 1997, 8, 741-748) . Las quimiocinas CC humanas tales como RANTES y MCP-3 pueden provocar la movilización rápida del calcio mediante estos receptores víricamente codificados. La expresión del receptor puede permitirse para la infección permitiendo la subversión de vigilancia del sistema inmune normal y la respuesta a la infección. Es más, los receptores de quimiocinas humanas tales como CXCR4, CCR2, CCR3, CCR5 y CCR8 pueden actuar como correceptores para la infección de células de mamífero por microbios como, por ejemplo, con los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) .

Las quimiocinas y sus receptores afines se han visto implicados como mediadores importantes de enfermedades y trastornos inflamatorios, infecciosos e inmunorreguladores, incluyendo el asma y las enfermedades alérgicas; así como también patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide y la aterosclerosis (recapitulado en: P. H. Carter, Current Opinion in Chemical Biology 2002, 6, 510; Trivedi, et al., Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191; Saunders y Tarby, Drug Disc. Today 1999, 4, 80; Premack y Schall, Nature Medicine 1996, 2, 1174) . Por ejemplo, la quimiocina proteína inflamatoria macrófaga 1 (MIP-1e) y su receptor 1 de quimiocina CC (CCR-1) desempeñan un papel central en la atracción de los leucocitos a sitios de inflamación y, por consiguiente, activan estas células. Cuando la quimiocina MIP-1e se une a CCR-1, esta induce un aumento rápido de la concentración de calcio intracelular, una mayor expresión de moléculas de adhesión celular, desgranulación celular y la promoción de la migración de los leucocitos.

Además, se ha proporcionado experimentalmente la demostración de las propiedades quimiotácticas de MIP-1e en los seres humanos. Cuando se inyectó por vía intradérmica MIP-1e a sujetos humanos, experimentaron una afluencia rápida y significativa de leucocitos hacia el sitio de la inyección (Brummet, M. E., J. lmmun. 2000, 164, 3392-3401) .

La demostración de la importancia de la interacción entre MIP-1e y CCR-1 se ha proporcionado mediante experimentos con ratones genéticamente modificados. Los ratones MCP-1e -/- tenían números normales de leucocitos, pero fueron incapaces de reclutar monocitos en los sitios de inflamación vírica tras la exposición inmune (Cook D. et al., Science, 1995, 269, 1583-1585) . Recientemente, se observó que ratones MIP-1e -/- eran resistentes a la artritis inducida por anticuerpos contra el colágeno (Chintalacharuvu S. R., lmmun. Lett. 2005, 202-204) . Igualmente, ratones CCR-1 -/- fueron incapaces de reclutar neutrófilos cuando se expusieron a MIP-1e in vivo; por otra parte, los neutrófilos de sangre periférica de ratones sin CCR-1 no migraron como respuesta a MIP-1e (Gao, B. et al., J. Exp. Med. 1997, 185, 1959-1968) , demostrando así la especificidad de la interacción entre MIP-1e y CCR-1. La viabilidad y la salud generalmente normal de animales MIP-1e -/- y CCR-1 -/- es notoria en cuanto a que la alteración de la interacción entre MIP-1e y CCR-1 no induce crisis fisiológica. Tomados conjuntamente, estos datos conducen a la conclusión de que las moléculas que bloquean las acciones de MIP-1e serían útiles en el tratamiento de una serie de trastornos inflamatorios y autoinmunes Esta hipótesis se ha validado ahora en una serie de diferentes modelos animales de enfermedad como se describe más adelante.

Se sabe que la MIP-1e es elevada en el líquido sinovial y la sangre de pacientes con artritis reumatoide (Alisa Koch, et al., J. Clin. lnvest. 1994, 93, 921-928) . Además, varios estudios han demostrado el valor terapéutico potencial del antagonismo de la interacción MIP-1e/CCR1 en el tratamiento de la artritis reumatoide (Pease, J. E. y Horuk R. Expert Opin. lnvest. Drugs 2005, 14, 785-796) .

Se observó que un anticuerpo contra MIP-1e mejoró la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) , un modelo de esclerosis múltiple en ratones (Karpus, W. J. et al., J. lmmun. 1995, 5003-5010) . Del mismo modo, se pudieron combatir los síntomas de la enfermedad inflamatoria mediante la administración directa de anticuerpos contra MIP1e a ratones con artritis inducida por colágeno (Lukacs, N. W. et al., J. Clin. lnvest. 1995, 95, 2868-2876) .

También debe señalarse que el CCR-1 también es el receptor de las quimiocinas RANTES, MCP-3, HCC-1, Lkn1/HCC-2, HCC-4 y MPIF-1 (Carter, P. H., Curr. Opin Ch em. B io. 2002, 6, 510-525) . Como se presume que los nuevos compuestos de fórmula (I) descritos en la presente memoria... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I) :

o estereoisómeros o formas de sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: el anillo A es T es o R1 es arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R1a; R1a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre halo, -CN o -O (CR8R8) rR10; R2 es un heteroarilo o heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros, ambos de los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R2a y estando unido el heteroarilo o heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros a través de un heteroátomo de nitrógeno; R2a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR10, -O (CR8R8) rR10, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR10, -C (=O) NR9R9, -NR9R9 o =O, de los que el alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo y ariloxilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R2b; R2b, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR10, -O (CR8R8) rR10, -OH, -SH o -NR9R9; R3 es alquilo; R4, en cada aparición, es F, alquilo o -OR9; R8, en cada aparición, es de manera independiente hidrógeno o alquilo; R8a, en cada aparición, es de manera independiente hidrógeno, alquilo o -C (=O) (CR8R8) rR15; R9, en cada aparición, es de manera independiente hidrógeno, alquilo o arilo, de los que el alquilo o el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9a; R9a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR14, -O (CF2) rCF3, -O (CR8R8) rR14, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR14, -C (=O) NR14R14 o -NR14R14; R10, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo o arilo, pudiendo estar el alquilo

o el arilo opcionalmente sustituido con uno o más R10a; R10a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR14, -O (CF2) rCF3, -O (CR8R8) rR14,

- OH, -SH, -S (CR8R8) rR14, -C (=O) NR14R14 o -NR14R14; R12 es hidrógeno, alquilo, heteroarilo, -S (O) 2R15, -C (=O) R15, -C (=O) NH2, -C (=O) NR8R15 o -C (=O) OR15, de los que el alquilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R12a, y el heteroarilo contiene 14 heteroátomos seleccionados de entre N, O, y S; R12a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR14, -O (CF2) rCF3, -O (CR8R8) rR14, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR14, -C (=O) NR14R14 o -NR14R14; R14, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; R15, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, cicloalquilo o fenilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más R15a; R15a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR14, -O (CF2) rCF3, -O (CR8R8) rR14, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR14, -C (=O) NR14R14 o -NR14R14; m, en cada aparición, es de manera independiente 0-2; n es 1-2; q es 1 o 2; y r, en cada aparición, es de manera independiente 0-2.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o estereoisómeros o formas de sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

el anillo A es T es o R1 es fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R1a; R1a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre halo, -CN o -O (CR3R8) rR10; R2 es un heteroarilo o heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros, ambos de los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R2a y estando unido el heteroarilo o heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros a través de un heteroátomo de nitrógeno; R2a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR10, -O (CR8R8) rR10, -OH, -C (-O) NR9R9, -NR9R9 o =O, de los que el alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo y ariloxilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R2b; R2b, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR10, -O (CR8R8) rR10, -OH, -SH, o -NR9R9; R3 es alquilo; R4, en cada aparición, es alquilo o -OR9; R8, en cada aparición, es de manera independiente hidrógeno o alquilo; R8a, en cada aparición, es de manera independiente hidrógeno, alquilo o -C (=O) (CR8R8) rR15; R9, en cada aparición, es de manera independiente hidrógeno, alquilo o arilo, de los que el alquilo o arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9a; R9a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR14, -O (CF2) rCF3, -O (CR8R8) rR14, -OH, -C (=O) NR14R14 o -NR14R14;

R10, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo o arilo, pudiendo estar el alquilo

o arilo opcionalmente sustituido con uno o más R10a; R10a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR14, -O (CF2) rCF3, -O (CR8R8) rR14, -OH, -C (=O) NR14R14 o -NR14R14; R12 es alquilo, heteroarilo, -S (O) 2R15, -C (=O) R15, -C (=O) NH2, -C (=O) NR8R15, o -C (=O) OR15, de los que el alquilo

o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R12a, y el heteroarilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de entre N, O, y S; R12a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR14, -O (CF2) rCF3, -O (CR8R8) rR14, -OH, -C (=O) NR14R14 o -NR14R14; R14, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; R15, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, cicloalquilo o fenilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más R15a; R15a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR14, -O (CF2) rCF3, -O (CR8R8) rR14, -OH, -C (=O) NR14R14 o -NR14R14; m, en cada aparición, es de manera independiente 0-2; n es 1-2; y r, en cada aparición, es de manera independiente 0-2.

3. El compuesto de la reivindicación 1, o estereoisómeros o formas de sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

el anillo A es T es o R1 es fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R1a; R1a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre halo, -CN o -O (CR8R8) rR10; R2 es un heteroarilo o heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros, ambos de los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R2a y estando el heteroarilo o heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 a 8 miembros unido a través de un heteroátomo de nitrógeno; R2a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR10, -O (CR8R8) rR10, -OH o =O, de los que el alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo y ariloxilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R2b; R2b, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR10, -O (CR8R8) rR10, o -OH; R3 es alquilo; R8, en cada aparición, es de manera independiente hidrógeno o alquilo; R8a, en cada aparición, es de manera independiente hidrógeno, alquilo o -C (=O) (CR8R8) rR15; R10, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo o arilo, pudiendo estar el alquilo

o arilo opcionalmente sustituido con uno o más R10a; R10a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR14, -O (CR8R8) rR14, -OH, -C (=O) NR14R14 o -NR14R14; R12 es alquilo, heteroarilo, -S (O) 2R15, -C (=O) R15, -C (=O) NH2, -C (=O) NR8R15, o -C (=O) OR15, de los que el alquilo

o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R12a, y el heteroarilo contiene 1-4

heteroátomos seleccionados de entre N, O, y S; R12a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, NO2, -C (=O) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR14, -O (CR8R8) rR14, -OH, -C (=O) NR14R14 o -NR14R14; R14, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; R15, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, cicloalquilo o fenilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más R15a; R15a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR14, -O (CR8R8) rR14, -OH, o -NR14R14; m, en cada aparición, es de manera independiente 0-2; n es 1-2; y r, en cada aparición, es de manera independiente 0 o 1.

4. El compuesto de la reivindicación 1, o estereoisómeros o formas de sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

el anillo A es T es o R1 es fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R1a; R1a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre halo, -CN o -O (CR8R8) rR10; R2 es pirazolilo, imidazolilo, indolilo, tetrazolilo, triazolilo, benzoimidazolilo, piridinilo, imidazopiridinilo, dihidrobenzoimidazolilo, pirazolopiridinilo, piridinonilo, pirimidinonilo o pirimidinilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más R2a y estando el pirazolilo, imidazolilo, indolilo, tetrazolilo, triazolilo, benzoimidazolilo, piridinilo, imidazo-piridinilo, dihidro-benzoimidazolilo, pirazolopiridinilo, piridinonilo, pirimidinonilo o pirimidinilo unido a través de un heteroátomo de nitrógeno; R2a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR10, -O (CR8R8) rR10, -OH o =O; R3 es alquilo; R8, en cada aparición, es de manera independiente hidrógeno o alquilo; R8a, en cada aparición, es de manera independiente hidrógeno, alquilo o -C (=O) (CR8R8) rR15; R10, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo o arilo, pudiendo estar el alquilo

o arilo opcionalmente sustituido con uno o más R10a; R10a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -O (CR8R8) rR14, -OH, -C (=O) NR14R14 o -NR14R14; R12 es alquilo, heteroarilo, -S (O) 2R15, -C (=O) R15, -C (=O) NH2, -C (=O) NR8R15 o -C (=O) OR15, de los que el alquilo

o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R12a, y el heteroarilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de entre N, O, y S; R12a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, NH2, -CN, -O (CR8R8) rR14, -OH, -C (=O) NR14R14 o -NR14R14; R14, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; R15, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, cicloalquilo o fenilo, pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más R15a; R15a, en cada aparición, se selecciona de manera independiente de entre alquilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, -NH2, -CN, -O (CR8R8) rR14, -OH, o -NR14R14; m, en cada aparición, es de manera independiente 0-2; n es 1-2; y

r, en cada aparición, es de manera independiente 0 o 1.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, o un estereoisómero o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona de entre:

1. (1- (4-Cloro-3-metoxifenil) piperidin-4-il) -2- (4-cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) etanona; 1- (1- (4-Cloro-3-metoxifenil) piperidin-4-il) -2- (4-cloro-5-metil-3- (piridin-2-il) -1H-pirazol-1-il) etanona; 1- (1- (4-Cloro-3-metoxifenil) piperidin-4-il) -2- (4-yodo-1H-pirazol-1-il) etanona; 1- (1- (4-Cloro-3-metoxifenil) piperidin-4-il) -2- (4, 5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-il) etanona; 2- (4-Cloro-1H-pirazol-1-il) -1- (1- (4-cloro-3-metoxifenil) piperidin-4-il) etanona; 4-Bromo-1- (2- (1- (4-cloro-3-metoxifenil) piperidin-4-il) -2-oxoetil) -1H-pirazol-3-carbonitrilo; 1- (1- (4-Cloro-3-metoxifenil) piperidin-4-il) -2- (5-metil-3- (trifluorometil) -1H-1, 2, 4-triazol-1-il) etanona; 1- (2- (1- (4-Cloro-3-metoxifenil) piperidin-4-il) -2-oxoetil) -6-metilpiridin-2 (1H) -ona; 1- (1- (4-Cloro-3-metoxifenil) piperidin-4-il) -2- (5-metil-3- (piridin-2-il) -1H-pirazol-1-il) etanona; 2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4-il) etanona; 1- (1- (4-Cloro-3-metoxifenil) piperidin-4-il) -2- (4-cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) etanol; 1- (1- (4-Cloro-3-metoxifenil) piperidin-4-il) -2- (4-cloro-5-metil-3- (piridin-2-il) -1H-pirazol-1-il) etanol; 1- (1- (4-Cloro-3-metoxifenil) piperidin-4-il) -2- (5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) etanol; 2- (4-Bromo-1H-pirazol-1-il) -1- (1- (4-cloro-3-metoxifenil) piperidin-4-il) etanol; 1- (1- (4-Cloro-3-metoxifenil) piperidin-4-il) -2- (5- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) etanol; 1- (1- (4-Cloro-3-metoxifenil) piperidin-4-il) -2- (4-cloro-5-fenil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) etanol; 1- (1- (4-Cloro-3-metoxifenil) piperidin-4-il) -2- (5-metil-3- (trifluorometil) -1H-1, 2, 4-triazol-1-il) etanol; 2- (4-Cloro-5-metil-3- (pirimidin-2-il) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4-il) etanol; 2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4-il) etanol; Acetato de 2- (4-cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4-il) etilo; 2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4-il) etanamina; 2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4-il) -N-metiletanamina; N- (2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4-il) etil) acetamida; 1- (2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4-il) etil) urea; 1- (2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4-il) etil) -3metilurea; N- (2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4-il) etil) tiazol-2amina; N- (2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4il) etil) metanosulfonamida; N- (2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4-il) etil) -2 (dimetilamino) acetamida, sal TFA; N- (2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4-il) etil) -2hidroxiacetamida; N- (2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4-il) etil) benzamida; N- (2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4il) etil) bencenosulfonamida; N- (2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4il) etil) isobutiramida; (2S) -N- (2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4-il) etil) -2hidroxipropanamida; (2R) -N- (2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4-il) etil) -2hidroxipropanamida N- (2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4-il) etil) -2 (metilamino) acetamida, sal TFA; N- (2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4-il) etil) -2fluoroacetamida; N- (2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4il) etil) propionamida; N- (2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4-il) etil) butiramida 2-Amino-N- (2- (4-cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4il) etil) acetamida, sal TFA; N- (2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4il) etil) ciclopropanocarboxamida; (2S) -2-Amino-N- (2- (4-cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4il) etil) -3-hidroxipropanamida, sal TFA; (2S) -2-Amino-N- (2- (4-cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4il) etil) -3-hidroxipropanamida, sal TFA; N- (1- (1- (4-Cloro-3-metoxifenil) piperidin-4-il) -2- (5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) etil) acetamida; N- (1- (1- (4-cloro-3-metoxifenil) piperidin-4-il) -2- (5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) etil) -2-hidroxiacetamida; 2-amino-N- (1- (1- (4-cloro-3-metoxifenil) piperidin-4-il) -2- (5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) etil) acetamida; (R) -N- (1- (1- (4-cloro-3-metoxifenil) piperidin-4-il) -2- (5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) etil) -2hidroxipropanamida; 4- (2- ( (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) metil) -1, 3-dioxolan-2-il) -1- (2, 4-dicloro-5metoxifenil) piperidina; 2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-etoxifenil) piperidin-4-il) etanol; 2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5-isopropoxifenil) piperidin-4-il) etanol; 2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2, 4-dicloro-5- (2-hidroxietoxi) fenil) piperidin-4-il) etanol; 4- (1- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) propan-2-il) -1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidina; 1- (1- (4-Cloro-3-metoxifenil) -4-metilpiperidin-4-il) -2- (4-cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) etanol; 1- (1- (4-Cloro-3-metoxifenil) piperidin-4-il) -2- (4-cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) propan-1-ol; 1- (1- (2-Bromo-4-cloro-5-metoxifenil) piperidin-4-il) -2- (4-cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) propan-1-ol; 1- (4-Cloro-3-metoxifenil) -4- (2- (4-cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1-hidroxietil) piperidin-4-ol; 4- (2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) etil) -1- (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) piperidin-4-ol; 2- (4-Cloro-5-metil-3-trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (4-clorofenil) piperidin-4-il) etanol; 2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (3-metoxifenil) piperidin-4-il) etanol; 2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (4-fluorofenil) piperidin-4-il) etanol; 1- (1- (2-Cloro-5-metoxifenil) piperidin-4-il) -2- (4-cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) etanol; 2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (1- (2-clorofenil) piperidin-4-il) etanol; 4- (4- (2- (4-Cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) acetil) piperidin-1-il) -2-metoxibenzonitrilo; 1- (4-Cloro-3-metoxifenil) -4- (2- (4-cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il) -1- (5-metil-1H-tetrazol-1il) etil) piperidina; N- (1- (1- (4-Cloro-3-metoxifenil) piperidin-4-il) -2- (4-cloro-5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1il) etil) isonicotinamida.

6. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para modular la actividad de las quimiocinas o de los receptores de quimiocinas, o tratar un trastorno seleccionado de entre osteoartritis, aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades autoinmunes, infección por VIH, demencia asociada al VIH, psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arteriosclerosis del trasplante, traumatismo cerebral inducido física o químicamente, enfermedad inflamatoria intestinal, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis por suero nefrotóxico, glomerulonefritis, asma, esclerosis múltiple, aterosclerosis, artritis reumatoide, reestenosis, trasplante de órganos y cáncer.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para modular la actividad de las quimiocinas o de los receptores de quimiocinas, o tratar un trastorno seleccionado de entre osteoartritis, aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades autoinmunes, infección por VIH, demencia asociada al VIH, psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arteriosclerosis del trasplante, traumatismo cerebral inducido física o químicamente, enfermedad inflamatoria intestinal, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis por suero nefrotóxico, glomerulonefritis, asma, esclerosis múltiple, aterosclerosis, artritis reumatoide, reestenosis, trasplante de órganos y cáncer.