DERIVADOS DE BIPIPERINILO Y SU USO COMO INHIBIDORES DE RECEPTORES DE QUIMIOCINA.

Un compuesto de fórmula I

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0203871EP.

Solicitante: NOVARTIS PHARMA GMBH.

Nacionalidad solicitante: Austria.

Dirección: BRUNNER STRASSE 59,1230 WIEN.

Inventor/es: THOMA, GEBHARD, ALBERT, RAINER, NUNINGER, FRANCOIS, ZERWES, HANS-GUNTER, BRUNS, CHRISTIAN, STREIFF,MARKUS.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 28 de Octubre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D211/58 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › unidos en posición 4.
  • C07D211/96 C07D 211/00 […] › Atomo de azufre.
  • C07D401/14 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4468 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo un átomo de nitrógeno unido directamente en posición 4, p. ej. cleboprida, fentanil.
  • C07D211/58 C07D 211/00 […] › unidos en posición 4.
  • C07D211/96 C07D 211/00 […] › Atomo de azufre.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/4468 A61K 31/00 […] › teniendo un átomo de nitrógeno unido directamente en posición 4, p. ej. cleboprida, fentanil.
  • C07D211/58 C07D 211/00 […] › unidos en posición 4.
  • C07D211/96 C07D 211/00 […] › Atomo de azufre.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Fragmento de la descripción:

Derivados de bipiperinilo y su uso como inhibidores de receptores de quimiocina.

La presente invención se refiere a derivados de piperidina, a un procedimiento para su producción, a sus usos y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Más particularmente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I


en la que

X es un enlace directo; -CH2-; -CH2-CH2-; -CHR9-; -C(O)-; -O-; -NH- o NR9;

R1 es fenilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11; heteroarilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11; N-óxido de heteroarilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11; o naftilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11;

R2 tiene uno de los significados dados para R1; o es fluorenilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con R10; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con R10; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con R10; adamantilo opcionalmente sustituido con R10; o cicloalquenilo C4-C8 opcionalmente sustituido con R10;

R3 tiene uno de los significados dados para R1; o es fluorenilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11; o


en la que A es -CH2-, -NH-, -NR9-, -S-, -SO-, SO2- o -O-, n es 0, 1 ó 2, y los anillos aromáticos están cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con R10; cada uno de R4, independientemente, tiene uno de los significados de R5; o es CN; OH; OR9; F; Cl; Br; o I;

cada uno de R5, independientemente, es H; alquilo C1-C6; hidroxialquilo C1-C6; alcoxialquilo C2-C6; halogenoalquilo C1-C6; fenilo; bencilo; o heteroarilo;

cada uno de R6, independientemente, tiene uno de los significados dados para R4;

cada uno de R7, independientemente, tiene uno de los significados dados para R5;

R8 es H; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; fenilo; bencilo; CN; CH2NH2; CH2NHR9; CH2NR9R9; CH2NHC(O)R9; CH2NR9C(O)R9; CN2NHC(O)NHR9; CH2NR9C(O)NHR9; CH2NR9C(O)NR9R9; CH2NHC(O)OR9, CH2NR9C(O)OR9; CH2NHSO2R9; CH2N(SO2R9)2; o CH2NR9SO2R9;

cada uno de R9, independientemente, es alquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; fenilo; bencilo; heteroarilo: o CF3;

R10 representa 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6; hidroxialquilo C1-C6; alcoxialquilo C2-C6; halogenoalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alquenilo C2-C6; cicloalquenilo C3-C6; alquinilo C2-C6; fenilo; heteroarilo; N-óxido de heteroarilo; F; Cl; Br; I; OH; OR9; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)OR9; OC(O)NHR9; OC(O)NR9R9; OSO2R9; COOH; COOR9; CF3; CHF2; CH2F; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9; N(SO2R9)2; NR9SO2R9; SR9; s(O)R9; SO2R9; Si(CH3)3 y B(OC(CH3)2)2;

R11 representa dos sustituyentes adyacentes que forman un anillo no aromático de 4-7 miembros condensado que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; y

Y es -C(O)-,

en forma libre o en forma de sal.

Cualquier alquilo, alquenilo o alquinilo puede ser lineal o ramificado. Halógeno es F, Cl, Br o I.

Por heteroarilo se quiere decir un sistema anular aromático que comprende sistemas mono-, bi- o triciclicos que contienen hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, tales como, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o naftiridinilo.

El anillo no aromático de 4-7 miembros condensado preferido como se representa por R11 es un anillo no aromático de 5 ó 6 miembros condensado que contiene opcionalmente 1 ó 2 oxígenos, e incluye p. ej. -O-CH2-O- o -O-CH2-CH2-O-, unidos a 2 átomos de carbono adyacentes.

Los compuestos de fórmula I pueden existir en forma libre o en forma de sal, p. ej. sales de adición con p. ej. ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido acético, cuando R1, R2, y/o R3 comprenden un grupo amino opcionalmente sustituido o un resto heterocíclico que puede formar sales de adición. Cuando los compuestos de fórmula I tienen uno o más centros asimétricos en la molécula, p. ej. cuando un anillo de piperidina está sustituido, se entiende que la presente invención abarca los diversos isómeros ópticos, así como también racematos, diastereoisómeros y sus mezclas.

En los compuestos de fórmula I se prefieren los siguientes significados individualmente o en cualquier sub-combinación:

1. R1 es fenilo opcionalmente sustituido con R10; heteroarilo opcionalmente sustituido con R10; o fenilo opcionalmente sustituido con R11,

2. R2 es fenilo opcionalmente sustituido con R10; heteroarilo opcionalmente sustituido con R10; N-óxido de heteroarilo opcionalmente sustituido con R10; o naftilo opcionalmente sustituido con R10.

3. R3 es fenilo opcionalmente sustituido con R10; heteroarilo opcionalmente sustituido con R10; o naftilo opcionalmente sustituido con R10.

4. Cada uno de R4, R5, R6 o R7, independientemente, es H; alquilo C1-C6; o bencilo.

5. R8 es H; alquilo C1-C6; o alquenilo C2-C6.

6. R9 es alquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; fenilo; bencilo; heteroarilo; o CF3.

7. R10 representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6; hidroxialquilo C1-C6; alcoxialquilo C2-C6; halogenoalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alquenilo C2-C6; cicloalquenilo C3-C6;...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I


en la que

X es un enlace directo; -CH2-; -CH2-CH2-; -CHR9-; -C(O)-; -O-; -NH- o NR9;

R1 es fenilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11; heteroarilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11; N-óxido de heteroarilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11; o naftilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11;

R2 tiene uno de los significados dados para R1; o es fluorenilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con R10; alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con R10; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con R10; adamantilo opcionalmente sustituido con R10; o ciloalquenilo C4-C8 opcionalmente sustituido con R10;

R3 tiene uno de los significados dados para R1; o es fluorenilo opcionalmente sustituido con R10 y/o R11; o


en la que A es -CH2-, -NH-, -NR9-, -S-, -SO-, SO2- o -O-, n es 0, 1 ó 2, y los anillos aromáticos están cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con R10;

cada uno de R4, independientemente, tiene uno de los significados de R5; o es CN; OH; OR9; F; Cl; Br; o I; cada uno de R5, independientemente, es H; alquilo C1-C6; hidroxialquilo C1-C6; alcoxialquilo C2-C6; halogenoalquilo C1-C6; fenilo; bencilo; o heteroarilo;

cada uno de R6, independientemente, tiene uno de los significados dados para R4;

cada uno de R7, independientemente, tiene uno de los significados dados para R5;

R8 es H; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; fenilo; bencilo; CN; CH2NH2; CH2NHR9; CH2NR9R9; CH2NHC(O)R9; CH2NR9C(O)R9; CN2NHC(O)NHR9; CH2NR9C(O)NHR9; CH2NR9C(O)NR9R9; CH2NHC(O)OR9; CH2NR9C(O)OR9; CH2NHSO2R9; CH2N(SO2R9)2; o CH2NR9SO2R9; cada uno de R9, independientemente, es alquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; fenilo; bencilo; heteroarilo; o CF3;

R10 representa 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6; hidroxialquilo C1-C6; alcoxialquilo C2-C6; halogenoalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alquenilo C2-C6; cicloalquenilo C3-C6; alquinilo C2-C6; fenilo; heteroarilo; N-óxido de heteroarilo; F; Cl; Br; I; OH; OR9; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)OR9; OC(O)NHR9; OC(O)NR9R9; OSO2R9; COOH; COOR9; CF3; CHF2; CH2F; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; NHC(O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9; N(SO2R9)2; NR9SO2R9; SR9; S(O)R9; SO2R9; Si(CH3)3 y B(OC(CH3)2)2;

R11 representa dos sustituyentes adyacentes que forman un anillo no aromático de 4-7 miembros condensado que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; y

Y es -C(O)-,

en forma libre o en forma de sal;

en el que heteroarilo, cuando se menciona, se refiere a furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o naftiridinilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo o heteroarilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con R10; o fenilo opcionalmente sustituido con R11; en el que R10 representa 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6; hidroxialquilo C1-C6; alcoxialquilo C2-C6; halogenoalquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C6; alquenilo C2-C6; cicloalquenilo C3-C6; alquinilo C2-C6; fenilo; heteroarilo; N-óxido de heteroarilo; F; Cl; Br; I; OH; OR9; CONH2; CONHR9; CONR9R9; OC(O)R9; OC(O)OR9; OC(O)NHR9; OC (O) NR9R9; OSO2R9; COOH; COOR9; CF3; CHF2; CH2F; CN; NO2; NH2; NHR9; NR9R9; NHC (O)R9; NR9C(O)R9; NHC(O)NHR9; NHC(O)NH2; NR9C(O)NHR9; NR9C(O)NR9R9; NHC(O)OR9; NR9C(O)OR9; NHSO2R9; N(SO2R9)2; NR9SO2R9; SR9; S(O)R9; SO2Rs y Si(CH3)s, y R11 es un anillo no aromático de 5 ó 6 miembros condensado que contiene opcionalmente 1 ó 2 oxígenos, y está unido a 2 átomos de carbono adyacentes; en el que heteroarilo, cuando se menciona, se refiere a furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo o naftiridinilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de R4, R5, R6 o R7, independientemente, es H; alquilo C1-6; o bencilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R8 es H; alquilo C1-6; o alquenilo C2-6.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es un enlace directo o -CH2-.

6. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, procedimiento el cual comprende

    a) para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que X es un enlace directo, -CH2-, -CH2-CH2- o -CHR9-, e Y es -CO-,
amidar un compuesto de fórmula II

    en la que R1 y R3 a R8 son como se indican en la reivindicación 1, y X' es un enlace directo, -CH2-, -CH2-CH2- o -CHR9,
      con un compuesto de fórmula III

        IIIR2-Y'-A'

        en la que R2 es como se define anteriormente, Y' es -CO- y A' es un grupo saliente, por ejemplo Cl, Br o OH; o
            b) para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que X es CH2-, -CH2-CH2- o -CHR9-, e Y es -CO-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV

          en la que R2 a R8 e Y' son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula V

            VR1-X''-Hal

            en la que R1 es como se define anteriormente, y X'' es CH2- o -CHR9-; y, cuando se requiere, convertir el compuesto resultante de fórmula I, obtenido en forma libre, en la forma de sal deseada, o viceversa.

              7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un fármaco.

              8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.

              9. Una combinación farmacéutica que comprende

                a) un primer agente que es un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
                b) al menos un coagente.

              10. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar enfermedades o trastornos seleccionados de transplante, tales como rechazo agudo o crónico de alo- o xenoinjertos de órganos, tejidos o células o función retrasada del injerto, enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes tipo I o II y los trastornos asociados con ella, vasculitis, anemia perniciosa, síndrome de Sjoegren, uveítis, psoriasis, alopecia areata y otros, enfermedades alérgicas, por ejemplo asma alérgica, dermatitis atópica, rinitis alérgica/conjuntivitis, dermatitis alérgica de contacto, enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, por ejemplo enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, asma intrínseca, lesión pulmonar inflamatoria, lesión hepática inflamatoria, lesión glomerular inflamatoria, aterosclerosis, osteoartritis, dermatitis irritante de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, manifestaciones cutáneas de trastornos mediados inmunológicamente, enfermedad inflamatoria ocular, queratoconjuntivitis, miocarditis o hepatitis, isquemia/lesión por reperfusión, por ejemplo infarto de miocardio, apoplejía, isquemia del intestino, insuficiencia renal o choque hemorrágico, choque traumático y otros, cáncer, por ejemplo tumores sólidos o cáncer linfático tal como linfomas de células T o leucemias de células T, enfermedades metastatizantes o angiogénesis, enfermedades infecciosas, por ejemplo choque tóxico (por ejemplo inducido por un superantígeno), choque séptico, síndrome disneico del adulto, o infecciones víricas, por ejemplo SIDA.

              11. Uso según la reivindicación 10, en el que dicha prevención o tratamiento es rechazo agudo o crónico de transplante, o enfermedad inflamatoria o autoimmunitaria.

              12. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula


              En el que R2 es



               

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