Derivados de benzacepina útiles como antagonistas de la vasopresina.

Compuesto de benzacepina representado por la fórmula general (1):**Fórmula**

en la que R1 es un grupo de

(1-5):

(1-5) un grupo -CO-R8 en el que R8 es (8-1) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcanoiloxi C2-6, o un grupo fenilo (sustituido con un grupo dihidroxi fosforiloxi en el que los grupos hidroxi están opcionalmente sustituidos con grupos bencilo, y un grupo alquilo C1-6), (8-2) un grupo alcoxi C1-6 sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcanoiloxi C2-6, o un grupo dihidroxifosforiloxi, (8-3) un grupo piridilo, o (8-4) un grupo alcoxifenilo C1-6; o una sal del mismo.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11172828.

Solicitante: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD..

Inventor/es: TOMOHIRA, YUSO, YAMADA, KEIGO, KONDO, KAZUMI, MIYAMURA,Shin, MATSUDA,Takakuni, MENJO,Yasuhiro, TOMOYASU,Takahiro, KATO,Yusuke.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/55 (que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P7/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P9/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D223/16 (Benzacepinas; Benzacepinas hidrogenadas)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de benzacepina útiles como antagonistas de la vasopresina. 5 La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de benzacepina y a una preparación farmacéutica.

Antecedentes de la técnica El tolvaptán, representado por la fórmula (2) a continuación, es un compuesto conocido y se da a conocer en, por 10 ejemplo, la patente US nº 5.258.510 (Ejemplo nº 1.199) .

Es conocido que el tolvaptán resulta útil como antagonista de la vasopresina, presentando una eficacia acuarética (Circulation 107:2690-2696, 2003) . Sin embargo, debido a su baja solubilidad en agua, el tolvaptán adolece de problemas debido a que resulta pobremente absorbido por el tracto gastrointestinal y sus formas de dosificación y vías de administración son limitadas. Desde el punto de vista del tratamiento médico, se desea el desarrollo de un nuevo fármaco que pueda mantener durante un periodo de tiempo prolongado el nivel en sangre de tolvaptán, permitiendo producir los efectos farmacéuticos deseados.

El documento US 5.622.947 A se refiere a antagonistas de la vasopresina y la oxitocina que contienen, como principio activo, un compuesto benzoheterocíclico, representado por la fórmula general siguiente:

Exposición de la invención Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo compuesto de benzacepina que presente unas propiedades excelentes, tales como el mantenimiento del nivel en sangre de tolvaptán, durante un periodo de 30 tiempo prolongado, permitiendo proporcionar los efectos farmacéuticos deseados.

Se han llevado a cabo investigaciones exhaustivas para superar el problema mencionado anteriormente y a partir de las mismas se ha descubierto que los compuestos de benzacepina representados por la fórmula general (1) presentan excelentes propiedades, tales como el mantenimiento de efectos farmacéuticos del principio activo tolvaptán durante un periodo de tiempo prolongado en el cuerpo. La presente invención se ha llevado a cabo basándose en los resultados mencionados anteriormente.

La presente invención proporciona los compuestos de benzacepina siguientes, y preparaciones farmacéuticas que contienen los compuestos mostrados en los ítems 1 a 3, a continuación. 40

Ítem 1. Compuesto de benzacepina representado por la fórmula general (1) .

en la que R1 es un grupo de (1-5) :

(1-5) un grupo –CO-R8 en el que R8 es (8-1) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de , un grupo alcanoiloxi inferior, o un grupo fenilo (sustituido con un grupo dihidroxi fosforiloxi en el que los grupos hidroxi están opcionalmente sustituidos con grupos bencilo, y un grupo alquilo inferior) , (8-2) un grupo alcoxi inferior sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcanoiloxi inferior, o un grupo dihidroxifosforiloxi, (8-3) un grupo piridilo, o (8-4) un grupo alcoxifenilo inferior;

Ítem 2. Compuesto según el ítem 1, en el que, en la fórmula (1) , R1 es un grupo –CO-R8 en el que R8 es un grupo alquilo; o una sal del mismo.

Ítem 3. Preparación farmacéutica que comprende el compuesto de benzacepina según el ítem 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente y/o portador farmacológicamente aceptable.

Ítem 4. Preparación farmacéutica según el ítem 3 que se utiliza como vasodilatador, fármaco hipotensor, agente 20 acuarético o inhibidor de la agregación plaquetaria.

A continuación se proporcionan unos ejemplos específicos de grupos de fórmula general (1) .

En la presente memoria, el término "inferior" se refiere a "C1-6", a menos que se indique lo contrario.

Los ejemplos de grupos alcanoiloxi inferior comprenden grupos alcanoiloxi C2-6 lineales o ramificados, tales como grupo acetiloxi, n-propioniloxi, n-butiriloxi, isobutiriloxi, n-pentanoiloxi, terc-butilcarboniloxi, y n-hexanoiloxi.

Los ejemplos de grupos alcoxi inferior comprenden grupos alcoxi C1-6 lineales o ramificados, tales como metoxi, 30 etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, nhexiloxi, isohexiloxi, y 3-metilpentiloxi.

Los ejemplos de grupos alquilo inferior comprenden grupos alquilo C1-6 lineales o ramificados, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, 335 metilpentilo.

Los ejemplos de átomos de halógeno comprenden flúor, cloro, bromo y yodo.

Los ejemplos de grupos alcoxifenilo inferior comprenden grupos alcoxifenilo en los que la porción alcoxi es un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, tal como metoxifenilo, etoxifenilo, n-propoxifenilo, isopropoxifenilo, n-butoxifenilo, isobutoxifenilo, terc-butoxifenilo, sec-butoxifenilo, n-pentiloxifenilo, isopentiloxifenilo, neopentiloxifenilo, nhexiloxifenilo, isohexiloxifenilo, y 3-metilpentiloxifenilo.

Los compuestos de benzacepina representados por la fórmula general (1) pueden prepararse mediante diversos 45 métodos; por ejemplo, mediante los procedimientos según los Esquemas de reacción siguientes.

De entre los compuestos de benzacepina representados por la fórmula general (1) o sales de los mismos, el compuesto (1a) en el que r1 es un grupo de (1-5) anterior puede prepararse a partir de tolvaptán de fórmula (2) según el Esquema de reacción 1, 2 o 3.

Esquema de reacción 1

en el que R es –R8 (en el que R8 es como se ha definido anteriormente) .

Según el procedimiento mostrado en el Esquema de reacción 1, el compuesto (1a) se prepara haciendo reaccionar el compuesto (2) con un anhídrido ácido (3) en presencia o ausencia de un compuesto básico en un solvente adecuado.

La cantidad de anhídrido ácido (3) habitualmente es de entre aproximadamente 1 mol y un amplio exceso, y preferentemente de entre 1 y aproximadamente 10 moles, por cada mol de compuesto (2) .

El solvente puede ser cualquier solvente conocido que no afecte adversamente a la reacción. Los ejemplos de dichos solventes incluyen éteres, tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, monoglima y diglima; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, 1, 2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; ésteres, tales como acetato de etilo; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; solventes polares apróticos, tales como acetonitrilo, dimetilformamida (DMF) , dimetilsulfóxido (DMSO) y N-metilpirrolidona (NMP) y solventes mixtos de los mismos.

Los ejemplos de compuestos básicos incluyen trietilamina, piridina y similares. La cantidad de compuesto básico habitualmente es de por lo menos aproximadamente 1 mol, y preferentemente de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 moles por cada mol de compuesto (2) . Dicho compuesto básico también puede utilizarse a modo de solvente.

En caso de hallarse presente un catalizador, tal como 4-dimetilaminopiridina, en el sistema de reacción en la reacción mencionada anteriormente la reacción puede resultar estimulada.

La temperatura de reacción de la reacción mencionada anteriormente habitualmente es de entre la temperatura ambiente y 150ºC, y preferentemente de entre la temperatura ambiente y 100ºC. El tiempo de reacción habitualmente es de entre 15 minutos y 24 horas, preferentemente de entre 30 minutos y 6 horas, y más preferentemente de entre 1 y 3 horas.

Esquema de reacción 2 35

en el que R es tal como se ha definido anteriormente y X1 es un átomo de halógeno.

Según el procedimiento mostrado en el Esquema de reacción 2, el compuesto (2) se hace reaccionar con un haluro de ácido (4) en presencia de un compuesto básico en un solvente adecuado con el fin de preparar compuesto (1a) .

La cantidad de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de benzacepina representado por la fórmula general (1) :

en la que R1 es un grupo de (1-5) :

(1-5) un grupo –CO-R8 en el que R8 es (8-1) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcanoiloxi C2-6, o un grupo fenilo (sustituido con un grupo dihidroxi fosforiloxi en el que los grupos hidroxi están opcionalmente sustituidos con grupos bencilo, y un grupo alquilo C1-6) , (8-2) un grupo alcoxi C1-6 sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcanoiloxi C2-6, o un grupo dihidroxifosforiloxi, (8-3) un grupo piridilo, o (8-4) un grupo alcoxifenilo C1-6; o una sal del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que, en la fórmula (1) , R1 es un grupo –CO-R8 en el que R8 es un grupo alquilo, o un sal del mismo.

3. Preparación farmacéutica que comprende el compuesto de benzacepina según la reivindicación 1 o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente y/o portador farmacológicamente aceptable. 20

4. Preparación farmacéutica según la reivindicación 3 que se utiliza como vasodilatador, fármaco hipotensor, agente acuarético o inhibidor de la agregación plaquetaria.