Derivados de bencimidazol y sus usos como inhibidores de proteína quinasas.

Una combinación que comprende:

(i) un compuesto de fórmula (VII):

o una sal, N-óxido o solvato del mismo; donde

A es -

(CH2)m-(B)n-; donde m es 0 o 1, n es 1 y B es C≥O o NRg(C≥O);

Rg es hidrógeno;

R1d es un grupo R1 donde R1 es hidrógeno, un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros en el anillo, o un grupo hidrocarbilo C1-8 opcionalmente sustituido;

donde los sustituyentes opcionales para el grupo hidrocarbilo C1-8 se seleccionan entre hidroxi, oxo, alcoxi, carboxi, halógeno, ciano, nitro, amino, mono- o di-hidrocarbilamino C1-4, y grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo;

y, donde los grupos carbocíclicos y heterocíclicos en cada caso están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos sustituyentes R10 seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-hidrocarbilamino C1-4, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo; un grupo Ra-Rb donde Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1, X1C(X2)X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona entre hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo, y un grupo hidrocarbilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-hidrocarbilamino C1-4, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo C1-8 pueden estar opcionalmente reemplazados con O, S, SO, SO2, NRc, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1; o dos grupos adyacentes R10, junto con los átomos de carbono o heteroátomos a los que están unidos pueden formar un anillo de heteroarilo de 5 miembros o un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros, donde los grupos heteroarilo y heterocíclico mencionados contienen hasta 3 miembros en el anillo que son heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

Rc se selecciona entre hidrógeno e hidrocarbilo C1-4; y

X1 es O, S o NRc y X2 es ≥O, ≥S o ≥NRc;

y con la condición de que cuando el grupo sustituyente R10 comprende o incluye un grupo carbocíclico o heterocíclico, el grupo carbocíclico o heterocíclico mencionado puede estar sin sustituir o puede estar sustituido en sí mismo con uno o más grupos sustituyentes adicionales R10 y donde (a) dichos grupos sustituyentes adicionales R10 incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos, que no están en sí mismos sustituidos adicionalmente; o (b) los sustituyentes adicionales mencionados no incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos pero se seleccionan de otro modo entre los grupos que se han indicado anteriormente en la definición de R10, y

(ii) uno u otros agentes terapéuticos más.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10195498.

Solicitante: ASTEX THERAPEUTICS LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: Milton Road Cambridge Cambridgeshire CB4 0QA REINO UNIDO.

Inventor/es: WOODHEAD, ANDREW, JAMES, GILL, ADRIAN LIAM, WYATT,PAUL,GRAHAM, BERDINI,VALERIO, O\'BRIEN,Michael Alistair, CARR,Maria Grazia, EARLY,Theresa Rachel, TREWARTHA,Gary, NAVARRO,EVA FIGUEROA, HOWARD,STEVEN, WOOLFORD,ALISON JO-ANN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K31/00 (Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4184 (condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/10 (Antifúngicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de bencimidazol y sus usos como inhibidores de proteína quinasas La presente invención se refiere a compuestos de pirazol que inhiben o modulan la actividad de Quinasas dependientes de Ciclinas (CDK) , Glucógeno Sintasa Quinasas (GSK) y Aurora quinasas, al uso de los compuestos en el tratamiento o profilaxis de estados de enfermedad o afecciones mediadas por las quinasas, y a nuevos compuestos que tienen actividad de inhibición o de modulación de quinasa. Además se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen a los compuestos y a nuevos compuestos intermedios químicos.

Antecedentes de la invención Las proteína quinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralmente que son responsables del control de una amplia diversidad de procesos de transducción de señales dentro de la célula (Hardie, G. y Hanks, 15 S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I y II, Academic Press, San Diego, CA) . Las quinasas se pueden clasificar en familias mediante los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etc.) . Se han identificado motivos en secuencias que corresponden generalmente a cada una de estas familias de quinasas (por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9: 576-596 (1995) ; Knighton, et al., Science, 253: 407-414 (1991) ; Hiles, et al., Cell, 70: 419-429 (1992) ; Kunz, et al., Cell, 73: 585-596 (1993) ; Garcia-Bustos, et al., EMBOJ.,

13: 2352-2361 (1994) ) .

Las proteína quinasas se pueden caracterizar por sus mecanismos de regulación. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, autofosforilación, transfosforilación por otras quinasas, interacciones proteína-proteína, interacciones proteína-lípido, e interacciones proteína-polinucleótido. Una proteína quinasa individual puede estar regulada por

más de un mecanismo.

Las quinasas regulan muchos procesos celulares diferentes que incluyen, pero no se limitan a, proliferación, diferenciación, apoptosis, motilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señalización, mediante la adición de grupos fosfato a proteínas diana. Estos sucesos de fosforilación actúan como interruptores de activación/desactivación molecular que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. La fosforilación de proteínas diana se produce como respuesta a una diversidad de señales extracelulares (factores hormonales, neurotransmisores, de crecimiento y de diferenciación, etc.) , sucesos en el ciclo celular, tensiones ambientales o nutricionales, etc. Las funciones apropiadas de proteína quinasa en las vías de señalización para activar o inactivar (directa o indirectamente) , por ejemplo, una enzima metabólica, proteína reguladora, receptor,

proteína del citoesqueleto, canal o bomba de iones, o factor de transcripción. La señalización no controlada debida a un control defectuoso de la fosforilación de proteínas ha sido implicada en un número de enfermedades, que incluyen, por ejemplo, inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedades y afecciones del sistema inmune, enfermedades y afecciones del sistema nervioso central, y angiogénesis.

Quinasas Dependientes de Ciclinas El proceso de división celular eucariota se puede dividir ampliamente en una serie de fases secuenciales denominadas G1, S, G2 y M. Se ha mostrado que la progresión correcta a través de las diversas fases del ciclo celular depende críticamente de la regulación espacial y temporal de una familia de proteínas conocidas como 45 quinasas dependientes de ciclinas (cdk) un conjunto diverso de sus asociados de proteínas afines denominados ciclinas. Las Cdk son proteínas homólogas serina-treonina quinasa cdc2 (también conocidas como cdk1) que son capaces de usar ATP como un sustrato en la fosforilación de diversos polipéptidos en un contexto dependiente de secuencias. Las ciclinas son una familia de proteínas caracterizadas por una región de homología, que contiene aproximadamente 100 aminoácidos, denominada la "caja de ciclina" que se usa en la unión a, y en la definición de la selectividad hacia, proteínas asociadas cdk específicas.

La modulación de los niveles de expresión, velocidades de degradación, y niveles de activación de diversas cdk y ciclinas a través el ciclo celular conduce a la formación cíclica de una serie de complejos cdk/ciclina, en los que las cdk son enzimáticamente activas. La formación de estos complejos controla el paso a través de puntos de control

discretos del ciclo celular y por lo tanto permite que el proceso de división celular continúe. Si no se satisfacen los criterios bioquímicos requeridos previamente en un punto de control dado del ciclo celular, es decir fracaso al formar un complejo requerido de cdk/ciclina, puede conducir a la detención del ciclo celular y/o apoptosis celular. La proliferación celular anómala, tal como se manifiesta en el cáncer, a menudo se puede atribuir a la pérdida del control correcto del ciclo celular. Por lo tanto, la inhibición de la actividad enzimática de cdk proporciona un medio con el cual las células que se dividen de forma anómala pueden presentar su división detenida y/o se pueden eliminar. La diversidad de cdk, y complejos de cdk, y sus papeles críticos en la mediación del ciclo celular, proporciona un amplio espectro de dianas terapéuticas potenciales mencionadas en base a una explicación bioquímica definida.

La progresión desde la fase G1 a la fase S del ciclo celular está regulada principalmente por cdk2, cdk3, cdk4 y cdk6 a través de la asociación con miembros de las ciclinas de tipo D y E. Las ciclinas de tipo D parecen fundamentales en el permiso para pasar más allá del punto de restricción de G1, donde el complejo cdk2/ciclina E es fundamental para la transición de la fase G1 a S. Se cree que el avance posterior a través de la fase S y la entrada en G2 requiere el complejo cdk2/ciclina A. Tanto la mitosis, como la fase de transición de G2 a M que la desencadena, están reguladas por complejos de cdk1 y las ciclinas de tipo A y B.

Durante la fase G 1, la proteína del Retinoblastoma (Rb) , y proteínas de bolsillo relacionadas tales como p 130, son sustratos para complejos cdk (2, 4, y 6) /ciclina. El avance a través de G 1 está facilitado en parte por la hiperfosforilación, y por lo tanto inactivación, de Rb y de p130 por los complejos cdk (4/6) /ciclina-D. La hiperfosforilación de Rb y p130 causas la liberación de factores de transcripción, tales como E2F, y por lo tanto la expresión de genes necesarios para el avance a través de G1 y para la entrada en la fase S, tal como el gen para la ciclina E. La expresión de ciclina E facilita la formación del complejo cdk2/ciclina E que amplifica, o mantiene, los niveles de E2F a través de la fosforilación adicional de. El complejo cdk2/ciclina E también fosforila otras proteínas necesarias para la replicación del ADN, tales como NPAT, que ha sido implicada en la biosíntesis de histonas. El avance de G1 y la transición G1/S también están reguladas a través de la vía Myc estimulada por mitógenos, que se alimenta en la vía de cdk2/ciclina E. Además, Cdk2 está conectada a la vía de respuesta al daño en el ADN mediada por p53 a través de la regulación de p53 de los niveles de p21. p21 es un inhibidor proteínas de cdk2/ciclina E y por lo tanto es capaz de bloquear, o de retrasar, la transición G1/S. Por lo tanto, el complejo cdk2/ciclina E puede representar un punto donde los estímulos bioquímicos desde las vías de Rb, Myc y p53 están integrados en cierta medida. Por lo tanto, cdk2 y/o el complejo cdk2/ciclina E representan buenas dianas para agentes terapéuticos diseñados para detener, o recuperar el control del ciclo celular en células que se dividen de forma anómala.

El papel... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una combinación que comprende:

(i) un compuesto de fórmula (VII) :

o una sal, N-óxido o solvato del mismo; donde

A es - (CH2) m- (B) n-; donde m es 0 o 1, n es 1 y B es C=O o NRg (C=O) ; Rg es hidrógeno;

R1d

es un grupo R1 donde R1 es hidrógeno, un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros en el anillo, o un grupo hidrocarbilo C1-8 opcionalmente sustituido;

donde los sustituyentes opcionales para el grupo hidrocarbilo C1-8 se seleccionan entre hidroxi, oxo, alcoxi, carboxi, halógeno, ciano, nitro, amino, mono-o di-hidrocarbilamino C1-4, y grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo; y, donde los grupos carbocíclicos y heterocíclicos en cada caso están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos sustituyentes R10 seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi,

amino, mono-o di-hidrocarbilamino C1-4, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo; un grupo Ra-Rb donde Ra es un enlace, O, CO, X1C (X2) , C (X2) X1, X1C (X2) X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2;y Rb se selecciona entre hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo, y un grupo hidrocarbilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino C1-4,

grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo C1-8 pueden estar opcionalmente reemplazados con O, S, SO, SO2, NRc, X1C (X2) , C (X2) X1 o X1C (X2) X1; o dos grupos adyacentes R10, junto con los átomos de carbono o heteroátomos a los que están unidos pueden formar un anillo de heteroarilo de 5 miembros o un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros, donde los grupos heteroarilo y heterocíclico mencionados contienen hasta 3 miembros en el anillo que son heteroátomos seleccionados entre N, O y S; Rc se selecciona entre hidrógeno e hidrocarbilo C1-4; y X1 es O, S o NRc y X2 es =O, =S o =NRc; y con la condición de que cuando el grupo sustituyente R10 comprende o incluye un grupo carbocíclico o heterocíclico, el grupo carbocíclico o heterocíclico mencionado puede estar sin sustituir o puede estar

sustituido en sí mismo con uno o más grupos sustituyentes adicionales R10 y donde (a) dichos grupos sustituyentes adicionales R10 incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos, que no están en sí mismos sustituidos adicionalmente; o (b) los sustituyentes adicionales mencionados no incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos pero se seleccionan de otro modo entre los grupos que se han indicado anteriormente en la definición de R10, y 40

(ii) uno u otros agentes terapéuticos más.

2. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 donde R1 es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 12 miembros en el anillo. 45

3. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 donde R1 está sin sustituir.

4. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 donde el grupo carbocíclico no aromático sustituido o sin

sustituir tiene de 3 a 6 miembros en el anillo. 50

5. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 donde el grupo R1 carbocíclico no aromático sustituido o sin sustituir es un grupo cicloalquilo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde A es NH (C=O) o C=O y R1d es un grupo R1a donde R1a se selecciona entre:

○ grupos arilo monocíclico de 6 miembros sustituido con uno a tres sustituyentes R10c con la condición de que cuando el grupo arilo está sustituido con un grupo metilo, al menos está presente un sustituyente distinto de metilo;

○ grupos heteroarilo monocíclico de 6 miembros que contienen un solo miembro en el anillo que es heteroátomo que es nitrógeno, grupos heteroarilo que están sustituidos con uno a tres sustituyentes R10c;

○ grupos heteroarilo monocíclico de 5 miembros que contienen hasta tres miembros en el anillo que son heteroátomos seleccionados entre nitrógeno y azufre, y que están opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R10c;

○ grupos heteroarilo monocíclico de 5 miembros que contienen un solo miembro en el anillo que es heteroátomo de oxígeno y opcionalmente un miembro en el anillo que es heteroátomo de nitrógeno, y que está sustituido con uno a tres sustituyentes R10c con la condición de que cuando el grupo heteroarilo contiene un miembro del anillo de nitrógeno y está sustituido con un grupo metilo, al menos está presente un sustituyente distinto de metilo;

○ grupos arilo y heteroarilo bicíclico que tienen hasta cuatro miembros en el anillo que son heteroátomos y donde un anillo es aromático y el otro anillo no es aromático, o donde ambos anillos son aromáticos, grupos bicíclicos que están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R10c;

○ grupos heterocíclico saturado unido a C monocíclico de cuatro miembros, seis miembros y siete miembros que contienen hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, grupos heterocíclicos que están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R10c con la condición de que cuando el grupo heterocíclico tiene seis miembros en el anillo y contiene solo un heteroátomo que es oxígeno, al menos un sustituyente R10c está presente;

○ grupos heterocíclico saturado unido a C monocíclico de cinco miembros que contienen hasta tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, grupos heterocíclicos que están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes R10c con la condición de que cuando el grupo heterocíclico tiene cinco miembros en el anillo y contiene solamente un heteroátomo que es nitrógeno, al menos un sustituyente R10c distinto de hidroxi está presente;

○ grupos cicloalquilo de cuatro y seis miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes R10c;

○ grupos cicloalquilo de tres a cinco miembros sustituido con uno a tres sustituyentes R10c; y

○ un grupo Ph’CR17R18-donde Ph’ es un grupo fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes R10c; R17 y R18 son los mismos o diferentes y cada uno se selecciona entre hidrógeno y metilo; o R17 y R18 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo; o uno de R17 y R18 es hidrógeno y el otro se selecciona entre amino, metilamino, acilamino C1-4, y alcoxicarbonilamino C1-4;

○ fenilo sin sustituir y fenilo sustituido con uno o más grupos metilo;

○ grupos heteroarilo monocíclico de 6 miembros sin sustituir que contienen un solo miembro del anillo que es heteroátomo que es nitrógeno;

○ furilo sin sustituir;

○ grupos heteroarilo monocíclico de 5 miembros que contienen un solo miembro del anillo que es heteroátomo de oxígeno y un miembro del anillo que es heteroátomo de nitrógeno, y que están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos metilo;

○ grupos heterocíclico saturado unido a C monocíclico de seis miembros sin sustituir que contienen solamente un heteroátomo que es oxígeno; y

○ grupos cicloalquilo de tres y cinco miembros sin sustituir;

y R10c se selecciona entre:

○ halógeno;

○ hidroxilo;

○ hidrocarbiloxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo y halógeno;

○ hidrocarbilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halógeno y anillos heterocíclico saturado de cinco y seis miembros que contienen uno o dos miembros en el anillo que son heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;

○ S-hidrocarbilo C1-4;

○ fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4, trifluorometilo, fluoro y cloro;

○ grupos heteroarilo que tienen 5 o 6 miembros en el anillo y que contienen hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, grupos heteroarilo que están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4, trifluorometilo, fluoro y cloro;

○ grupos heterocíclico no aromático de 5 y 6 miembros que contienen hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4, trifluorometilo, fluoro y cloro;

○ ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, di-alquilamino C1-4, acilamino C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4;

○ un grupo R19-S (O) n-donde n es 0, 1 o 2 y R19 se selecciona entre amino; alquilamino C1-4; di-alquilamino C1-4; hidrocarbilo C1-4; fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4,

trifluorometilo, fluoro y cloro; y grupos heterocíclico no aromático de 5 y 6 miembros que contienen hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes de grupo alquilo C1-4; y

○ un grupo R20-Q-donde R20 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre

alquilo C1-4, trifluorometilo, fluoro y cloro; y Q es un grupo conector seleccionado entre OCH2, CH2O, NH, CH2NH, NCH2, CH2, NHCO y CONH.

7. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula (VII) es un compuesto de fórmula (VIIa) : 10

donde R1d y A son tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 7 donde A es NH (C=O) .

9. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 8 donde A es C=O.

10. Una combinación de acuerdo con cualquier reivindicación precedente donde el uno u otros agentes terapéuticos 20 más se seleccionan entre agentes anticáncer que incluyen:

- inhibidores de la topoisomerasa -agentes de alquilación -antimetabolitos

-aglutinantes de ADN -inhibidores de microtúbulos (agentes de dirección a tubulina) -radioterapia.

11. Una combinación de acuerdo con cualquier reivindicación precedente donde el uno u otros agentes terapéuticos más se seleccionan entre agentes anticáncer que incluyen cisplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina, irinotecán, fludarabina, 5FU, taxanos y mitomicina C.

12. Una combinación de acuerdo con cualquier reivindicación precedente donde el compuesto de fórmula (Ia) y el

uno u otros agentes terapéuticos más se administran simultáneamente o secuencialmente. 35

13. Una combinación de acuerdo con cualquier reivindicación precedente donde el compuesto de fórmula (Ia) y el uno u otros agentes terapéuticos más se formulan juntos en una forma de dosificación que contiene dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos.

14. Una combinación de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para uso en medicina.

15. Una combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 14 para el tratamiento de un cáncer.

16. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (VII) tal como se define en la

reivindicación 1, y uno otros agentes terapéuticos o profilácticos más junto con uno o más vehículos, adyuvantes, excipientes, diluyentes, cargas, tampones, estabilizantes, conservantes, lubricantes farmacéuticamente aceptables.

17. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 50

18. Un compuesto de fórmula (VII) : o una sal, N-óxido o solvato del mismo; donde A es - (CH2) m- (B) n-; donde m es 0 o 1, n es 1 y B es C=O o NRg (C=O) ; Rg es hidrógeno;

R1d

es un grupo R1 donde R1 es hidrógeno, un grupo carbocíclico o heterocíclico que tiene de 3 a 12 miembros en el anillo, o un grupo hidrocarbilo C1-8 opcionalmente sustituido; donde los sustituyentes opcionales para el grupo hidrocarbilo C1-8 se seleccionan entre hidroxi, oxo, alcoxi, carboxi, halógeno, ciano, nitro, amino, mono-o di-hidrocarbilamino C1-4, y grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo; y, donde los grupos carbocíclicos y heterocíclicos en cada caso están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos sustituyentes R10 seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino C1-4, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo; un grupo Ra-Rb donde Ra es un enlace, O, CO, X1C (X2) , C (X2) X1, X1C (X2) X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona entre hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo, y un grupo hidrocarbilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino C1-4, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo C1-8 pueden estar opcionalmente reemplazados con O, S, SO, SO2, NRc, X1C (X2) , C (X2) X1 o X1C (X2) X1; o dos grupos adyacentes R10, junto con los átomos de carbono o heteroátomos a los que están unidos pueden formar un anillo de heteroarilo de 5 miembros o un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros, donde los grupos heteroarilo y heterocíclico mencionados contienen hasta 3 miembros en el anillo que son heteroátomos seleccionados entre N, O y S; Rc se selecciona entre hidrógeno e hidrocarbilo C1-4; y X1 es O, S o NRc y X2 es =O, =S o =NRc; y con la condición de que cuando el grupo sustituyente R10 comprende o incluye un grupo carbocíclico o heterocíclico, el grupo carbocíclico o heterocíclico mencionado puede estar sin sustituir o puede estar sustituido en sí mismo con uno o más grupos sustituyentes adicionales R10 y donde (a) dichos grupos sustituyentes adicionales R10 incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos, que no están en sí mismos sustituidos adicionalmente; o (b) los sustituyentes adicionales mencionados no incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos pero se seleccionan de otro modo entre los grupos que se han indicado anteriormente en la definición de R10;

para uso en el tratamiento de una enfermedad que es:

- infecciones víricas; o -enfermedades inflamatorias crónicas; o -trastornos neurodegenerativos; o -enfermedades cardiovasculares; o -glomerulonefritis; o -síndrome mielodisplásico; o -lesión isquémica asociada con infartos de miocardio, apoplejía o lesión por reperfusión; o -enfermedades hepáticas inducidas por toxinas relacionadas con el alcohol; o -enfermedades hematológicas; o -enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético; o -rinosinusitis sensible a la aspirina; o -fibrosis quística; o -esclerosis múltiple; o -enfermedades renales; o -dolor por cáncer.