Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de dopamina D3.

Una compuesto de fórmula (I)' o una sal del mismo:

en la que el resaltado en negrita de los enlaces quiere significar la configuración "cis", y en la que R1 es un grupo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente condensado con un hetero o carbociclo de 6 miembros; dicho sistema de 5 u 11 miembros, puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoílo C1-4, haloalcoxi C1-4 y SF5;

y n es 1 o 2;

con la condición de que el compuesto de fórmula

(I)' no sea:

5-(2-tienil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona;

clorhidrato de 5-(2-tienil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H) -pirimidindiona;

5-(3-metil-2-tienil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H, 3H)-pirimidindiona;

clorhidrato de 5-(3-metil-2-tienil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H, 3H)-pirimidindiona;

5-(3-metil-2-tienil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H, 3H)-pirimidindiona;

clorhidrato de 5-(3-metil-2-tienil)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H, 3H)-pirimidindiona;

5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H) -pirimidindiona; clorhidrato de 5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) 25 -2,4(1H,3H)-pirimidindiona;

5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)-2,4 (1H,3H)-pirimidindiona; clorhidrato de 5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)-1-(3-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0] hex-3-il}propil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona;

5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona; clorhidrato de 5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)-1-(4-{(1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0] hex-3-il}butil)-2,4(1H,3H)-pirimidindiona.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/063166.

Solicitante: GLAXO GROUP LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: 980 GREAT WEST ROAD BRENTFORD, MIDDLESEX TW8 9GS REINO UNIDO.

Inventor/es: DAMBRUOSO, PAOLO, PASQUARELLO, ALESSANDRA, BERTANI, BARBARA, MICHELI, FABRIZIO, TEDESCO,GIOVANNA, CARDULLO,FRANCESCA, MARZORATI,PAOLA, SERI,CATIA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D491/052 (teniendo el ciclo que contiene el oxígeno seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/513 (teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. citosina)

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Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de dopamina D3.

Fragmento de la descripción:

Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de dopamina D3

La presente invenciïn se reviere a compuestos novedosos, procedimientos para su preparaciïn, intermedios usados en estos procedimientos, composiciones farmacïuticas que los contienen y su uso en tratamiento, como 5 moduladores de receptores de dopamina D3.

Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que tienen afinidad por los receptores de dopamina, en particular el receptor de dopamina D3. Estos compuestos tienen potencial en el tratamiento de afecciones en las que la modulaciïn, en especial antagonismo/inhibiciïn, del receptor de D3 es beneficiosa, por ejemplo, para tratar la drogodependencia o como agentes antipsicïticos.

El documento WO2006/108701 divulga los siguientes compuestos, como moduladores de receptores de dopamina D3 en los que G, R1, p, n, R2, R3 y R4 son como se definen.

El documento US 5.908.844 divulga derivados de azabiciclo[3.1.0]hexano ïtiles, entre otros, como moduladores de dopamina en los que A, B, R1, R2, R3, X, Y, Z y n son como se definen.

Recientemente, se ha publicado una solicitud de patente como WO2007/113232 divulgando los siguientes compuestos o algunas sales de los mismos: 5- (2-tienil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona; 5- (3-metil-2-tienil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona;

5- (3-metil-2-tienil) -1- (4-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona; 5- (3, 5-dimetil-4-isoxazolil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona;

5. (2, 4-dimetil-1, 3-oxazol-5-il) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3, 1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona;

5- (2, 4-dimetil-1, 3-oxazol-5-il) -1- (4-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona. Las referencias anteriores no divulgan compuestos de la presente invenciïn.

La presente invenciïn proporciona un compuesto de fïrmula (I) ’ o una sal del mismo:

en la que R1 es un grupo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente condensado con un hetero o carbociclo de 6 miembros; dicho sistema de 5 u 11 miembros, puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados

del grupo que consiste en: halïgeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoïlo C1-4, haloalcoxi C1-4 y SF5; y n es 1 o 2; con la condiciïn de que el compuesto de fïrmula (I) ’ no sea: 5- (2-tienil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona; clorhidrato de 5- (2-tienil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il) propil) -2, 4 (1H, 3H)

pirimidindiona; 5- (3-metil-2-tienil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona; clorhidrato de 5- (3-metil-2-tienil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H)

pirimidindiona; 5- (3-metil-2-tienil) -1- (4-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona; clorhidrato de 5- (3-metil-2-tienil) -1- (4-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil) -2, 4 (1H, 3H)

pirimidindiona;

5. (3, 5-dimetil-4-isoxazolil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1- (4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; clorhidrato de 5- (3, 5-dimetil-4-isoxazolil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4

(1H, 3H) -pirimidindiona;

5. (2, 4-dimetil-1, 3-oxazol-5-il) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3, 1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; clorhidrato de 5- (2, 4-dimetil-1, 3-oxazol-5-il) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona; 5- (2, 4-dimetil-1, 3-oxazol-5-il) -1- (4-{ (1S, 5R) -1- (4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil) -2, 4 (1H, 3H)

pirimidindiona;

clorhidrato de 5- (2, 4-dimetil-1, 3-oxazol-5-il) -1- (4-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona. En un modo de realizaciïn, en los compuestos de fïrmula (I) ’, R1 se selecciona del grupo que consiste en: 1-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-ilo; 1-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-ilo; 1, 3-dimetil-1H-pirazol-5-ilo; 5-metil-1, 3, 4-tiadiazol-2-ilo; 4, 5-dimetil-1, 3-tiazol-2-ilo; 1-metil-1H-imidazol-5-ilo;

1. metil-1H-pirrol-2-ilo; 1, 3, 5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo; 1 H-pirazol-4-ilo; 2-metil-1, 3-tiazol-4-ilo; 4-isotiazolil; 1, 3-tiazol-2-ilo; 1-metil-1H-pirazol-4-ilo; 1H-pirazol-1-ilo; 3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-ilo; 3- (trifluorometil) -6, 7-dihidropirano[4, 3-c]pirazol-1 (4H) -ilo; 3- (trifluorometil) -4, 7-dihidropirano[3, 4-c]pirazol-1 (5H) -ilo; 3- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-1-ilo; 3-metil-1H-pirazol-1-ilo; 4-metil-1H-pirazol-1-ilo; 3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo; 2, 4-dimetil-1, 3-tiazol-5-ilo; 4-metil-1, 3-tiazol-2-ilo; 3-metil-4-isotiazolil; 1 H-pirazol-3-carbonitrilo; y 5-metil-4-isoxazolilo.

Debido a la presencia del ciclopropano condensado, se cree que los compuestos de fïrmula (I) ’ tienen una disposiciïn "cis" de los sustituyentes (ambos grupos enlazados al sistema de anillo bicïclico estïn en la misma cara de este sistema de anillo bicïclico) , representada por el resaltado en negrita de los enlaces.

Se apreciarï que los compuestos de fïrmula (I) ’ poseen al menos dos centros quirales, concretamente en la posiciïn 1 y 5 en la porciïn de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano de la molïcula. Debido a la disposiciïn cis fija, los compuestos pueden existir en dos estereoisïmeros que son enantiïmeros con respecto a los centros quirales en el ciclopropano. Tambiïn se apreciarï, en comïn con la mayorïa de las molïculas biolïgicamente activas que el nivel de actividad biolïgica puede variar entre los estereoisïmeros individuales de una molïcula dada.

En los compuestos de fïrmula (I) ’ existen al menos dos centros quirales, que estïn situados en la parte del ciclopropano, como se representa a continuaciïn (lo resaltado en negrita quiere decir la configuraciïn "cis") ; por medio de resoluciïn ïptica de una mezcla que contiene los dos estereoisïmeros que son enantiïmeros con respecto a los centros quirales en el ciclopropano, se pueden obtener los estereoisïmeros individuales de los compuestos de fïrmula (I) ’ como se muestra en el esquema a continuaciïn:

Se puede asignar la configuraciïn absoluta del centro quiral en la posiciïn denominada 1 y 5 usando la nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog basada en prioridades de grupos.

En un modo de realizaciïn de la presente invenciïn se proporcionan compuestos de fïrmula (IA) , o sales de los mismos, que corresponden a isïmeros estereoquïmicos de compuestos de fïrmula (I) ’, enriquecidos en la configuraciïn (1S, 5R) en los centros quirales en la posiciïn denominada 1 y 5:

en la que R1 y n se definen como antes para los compuestos de fïrmula (I) ’, con la condiciïn de que el compuesto 10 de fïrmula (IA) no sea:

5. (2-tienil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1- (4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona; clorhidrato de 5- (2-tienil) -1- (3-{... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una compuesto de fïrmula (I) ’ o una sal del mismo:

5 en la que el resaltado en negrita de los enlaces quiere significar la configuraciïn "cis", y en la que

R1 es un grupo heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente condensado con un hetero o carbociclo de 6

miembros; dicho sistema de 5 u 11 miembros, puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4

sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halïgeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1

4, alcanoïlo C1-4, haloalcoxi C1-4 y SF5;

10 y n es 1 o 2;

con la condiciïn de que el compuesto de fïrmula (I) ’ no sea:

5- (2-tienil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona;

clorhidrato de 5- (2-tienil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H)

pirimidindiona;

15 5- (3-metil-2-tienil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H)

pirimidindiona;

clorhidrato de 5- (3-metil-2-tienil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H,

3H) -pirimidindiona;

5- (3-metil-2-tienil) -1- (4-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil) -2, 4 (1H, 3H)

20 pirimidindiona;

clorhidrato de 5- (3-metil-2-tienil) -1- (4-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil) -2, 4 (1H,

3H) -pirimidindiona;

5- (3, 5-dimetil-4-isoxazolil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) -

pirimidindiona;

25 clorhidrato de 5- (3, 5-dimetil-4-isoxazolil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)

- 2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona;

5- (2, 4-dimetil-1, 3-oxazol-5-il) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4

(1H, 3H) -pirimidindiona;

clorhidrato de 5- (2, 4-dimetil-1, 3-oxazol-5-il) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0] hex-3

30 il}propil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona;

5- (2, 4-dimetil-1, 3-oxazol-5-il) -1- (4-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil) -2, 4 (1H, 3H)

pirimidindiona;

clorhidrato de 5- (2, 4-dimetil-1, 3-oxazol-5-il) -1- (4-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0] hex-3

il}butil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona.

35 2. Un compuesto de fïrmula (IA) , de acuerdo con la reivindicaciïn 1, o una sal del mismo

en la que R1 y n se definen como en la reivindicaciïn 1, y con la condiciïn de que el compuesto de fïrmula (IA) no sea: 5- (2-tienil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona; clorhidrato de 5- (2-tienil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H)

pirimidindiona;

5. (3-metil-2-tienil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; clorhidrato de 5- (3-metil-2-tienil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H,

3H) -pirimidindiona;

5. (3-metil-2-tienil) -1- (4-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; clorhidrato de 5- (3-metil-2-tienil) -1- (4-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil) -2, 4 (1H,

3H) -pirimidindiona;

5. (3, 5-dimetil-4-isoxazolil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; clorhidrato de 5- (3, 5-dimetil-4-isoxazolil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil)

- 2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona;

5. (2, 4-dimetil-1, 3-oxazol-5-il) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona; clorhidrato de 5- (2, 4-dimetil-1, 3-oxazol-5-il) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}

propil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona;

5. (2, 4-dimetil-1, 3-oxazol-5-il) -1- (4-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; clorhidrato de 5- (2, 4-dimetil-1, 3-oxazol-5-il) -1- (4-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}

butil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona.

3. Un compuesto, como se reivindica en las reivindicaciones 1 o 2, que es:

5. [1-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il]-1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0] hex-3il}propil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona;

5. [1-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-5-il]-1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0] hex-3il}propil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona;

5. (1, 3-dimetil-1H-pirazol-5-il) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) 2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona;

5. (5-metil-1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) 2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona;

5. (4, 5-dimetil-1, 3-tiazol-2-il) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona;

5. (1-metil-1H-imidazol-5-il) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona;

5. (1-metil-1H-pirrol-2-il) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona;

1. (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -5- (1, 3, 5-trimetil-1H-pirazol-4-il) 2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona;

5. (1H-pirazol-4-il) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona;

5. (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona;

5. (4-isotiazolil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona;

5. (1, 3-tiazol-2-il) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona;

5. (1-metil-1H-pirazol-4-il) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona;

5. (1H-pirazol-1-il) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona;

1. (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -5-[3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il]2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona;

5. [3- (trifluorometil) -6, 7-dihidropirano[4, 3-c]pirazol-1 (4H) -il]-1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona;

5. [3- (trifluorometil) -4, 7-dihidropirano[3, 4-c]pirazol-1 (5H) -il]-1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona;

1. (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -5-[3- (trifluorometil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro1H-indazol-1-il]-2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona;

5. (3-metil-1H-pirazol-1-il) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona;

1. [2, 4-dioxo-1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-5pirimidinil]-1H-pirazol-3-carbonitrilo;

5. (4-metil-1H-pirazol-1-il) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona;

5. (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) 2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona;

5. (2, 4-dimetil-1, 3-tiazol-5-il) -1- (4-{ (1S, 5R) -1- (4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona;

5. (2, 4-dimetil-1, 3-tiazol-5-il) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona;

o una sal del mismo.

4. Un compuesto, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.

5. Un compuesto, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de psicosis o una afecciïn psicïtica, de un trastorno relacionado con sustancias, o de eyaculaciïn precoz.

6. Una composiciïn farmacïutica que comprende un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en asociaciïn con un vehïculo farmacïuticamente aceptable.