DERIVADOS DE AZABICICLO[3.1.0]HEXANO ÚTILES COMO MODULADORES DE LOS RECEPTORES D3 DE DOPAMINA.

Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexano útiles como moduladores de los receptores D3 de dopamina. La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a los procesos para su preparación, a los intermedios usados en estos procesos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia, como moduladores de los receptores D3 de dopamina. WO 2002/40471 (SmithKline Beecham) describe ciertos compuestos de benzazepina que tienen actividad en el receptor D3 de dopamina. El documento WO 00/42037 (BASF AG) se refiere a compuestos de triazol de fórmula (I), en la que R 1 , R 2 y B tienen los significados dados en la descripción. R 2 N N R 1 N Los compuestos proporcionados en la invención tienen alta afinidad por el receptor D3 de dopamina y, por tanto, se pueden usar para el tratamiento de enfermedades que responden a la influencia de los ligandos D3 de dopamina. A El documento WO 03/035622 (PFIZER PRODUCTS INC.) describe compuestos de fórmula (I) en la que X, Q, n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 y R 10 son como se definen. Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como antagonistas de opioides, en particular contra el abuso de sustancias. X Q 2 N B R 2 R 5 R 10 R 9 Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que tienen afinidad hacia los receptores de dopamina, en particular el receptor D3 de la dopamina. Estos compuestos tienen potencial en el tratamiento de afecciones en las que la modulación del receptor D3, especialmente antagonismo/inhibición, es beneficiosa, p. ej. para tratar la drogodependencia o como agentes antipsicóticos. (CH 2 ) n El documento WO 01/098267 (PFIZER LIMITED) describe compuestos de fórmula (I), R 1 R 7 R 6 R 2 R 4 (I) (I)   (X)n R 2 R 8 R 9 R 10 Ar R 4 R 1 N R 6 R 7 (O)q donde los sustituyentes son como se definen en ese documento, y los derivados farmacéutica o veterinariamente aceptables o profármacos de los mismos, que son farmacéutica y veterinariamente útiles. Probablemente son útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones moduladas por receptores de opiáceos, por ejemplo, la adicción al tabaco y al alcohol, entre otras. El documento WO 2004/014881 (ASTRA ZENECA AB) describe nuevos compuestos de fórmula (I) (R 1 ) m P (R 2 ) n M 1 2 X3 X 3 R 3 R 5 X 1 M 2 (R 3 ) n X 4 (R 4 Q ) m un procedimiento para su preparación y nuevos intermedios preparados, formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y el uso de dichos compuestos en terapia. Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que tienen afinidad hacia los receptores de dopamina, en particular el receptor D3 de la dopamina. Estos compuestos tienen potencial en el tratamiento de afecciones en las que la modulación, especialmente antagonismo/inhibición, del receptor D3 es beneficiosa, p. ej. para tratar drogodependencias o como agentes antipsicóticos. La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I): 3-(3-{[4-Metil-5-(4-(piridazinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que (R 1 )p G es fenilo y (R1)p es 4-trifluorometilo; R2 es hidrógeno; R3 es metilo; R4 es 4-piridazinilo G N (CHR 2 )(CH 2 ) 2 Debido a la presencia de los compuestos condensados de ciclopropano, se cree que los compuestos de fórmula (I) tienen una disposición cis de los sustituyentes (los dos grupos unidos al sistema de anillos bicíclicos están en el mismo lado de este sistema de anillos bicíclicos). S R 3 N N N (I) (I) R 4 (I) En   otra realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) que corresponden a los compuestos de la fórmula (I) que tienen disposición "cis", representada por los enlaces destacados en negrita (R 1 )p H G N (CHR 2 )(CH 2 ) 2 en donde G, p, R1, R2, R3, R4 y R5 se definen tal y como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I). Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) poseen al menos dos centros quirales, a saber en la posición 1 y 5 en la porción 3-azabiciclo[3.1.0]hexano de la molécula. Debido a la disposición cis fijada, los compuestos pueden existir en dos estereoisómeros que son enantiómeros con respecto a los centros quirales del ciclopropano. Se apreciará también que, como ocurre con la mayoría de moléculas biológicamente activas, el nivel de actividad biológica puede variar entre los estereoisómeros individuales de una molécula dada. Se pretende que el alcance de la invención incluya todos los estereoisómeros individuales (diastereoisómeros y enantiómeros) y todas sus mezclas, que incluyen, pero no se limitan a, mezclas racémicas, que demuestran actividad biológica apropiada con referencia a los procedimientos descritos en la presente memoria. En los compuestos de fórmula (I) existen al menos dos centros quirales, que están localizados en la porción ciclopropano, como se representa a continuación (el resaltado en negrita de los enlaces indica la configuración cis); ( R ) p 1 ( R ) p 1 H G H G * * 1 N ( C H R ) ( C H ) 2 2 2 * * 1 En una realización adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IA) que corresponden a los isómeros estereoquímicos de los compuestos de fórmula (I)', enriquecidos en la configuración (1S,5R) 4 S S N ( C H R ) ( C H ) 2 2 2 R 3 S R 3 N N N R 3 N N N N N R 4 Resolución configuración (1S, 5R) N R 4 R 4 (I)' (I)' (IA)   (R 1 )p H G 1 N (CHR 2 )(CH 2 ) 2 en dondeG, p, R1, R2, R3, R4, y R5 se definen como antes para los compuestos de fórmula (I)' o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En el contexto de la presente invención, se pretende que los isómeros estereoquímicos enriquecidos en la configuración (1S,5R) o (1R,5R) de fórmula (IA) correspondan en una realización al menos a un 90% e.e. En otra realización, los isómeros corresponden al menos a un 95% e.e. En otra realización, los isómeros corresponden al menos a un 99% e.e. Como se usa en la presente memoria, el término sal se refiere a cualquier sal de un compuesto según la presente invención preparada a partir de un ácido o base inorgánica u orgánica, sales de amonio cuaternario y sales formadas internamente. Las sales fisiológicamente aceptables son particularmente adecuadas para las aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto a los compuestos originales. Dichas sales tienen que tener claramente un anión o catión fisiológicamente aceptable. Adecuadamente, las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico y con ácidos orgánicos, tales como los ácidos tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, maleico, succínico, canforsulfúrico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturónico y arilsulfónico, por ejemplo, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico; sales de adición de bases formadas con metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases orgánicas tales como N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaina (N-metilglucamina), lisina y procaína; y sales formadas internamente. Las sales que tienen un anión o catión que no es fisiológicamente aceptable están dentro del alcance de la invención como compuestos intermedios útiles para la preparación de sales fisiológicamente aceptables y/o para su uso en situaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro. En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (IB) o una sal del mismo, en donde R1, p, R3 y R4 son tal y como se han definido para la fórmula (I): (R 1 )p H N (CH 2 ) 3 S La estrategia para determinar la configuración absoluta de los compuestos de la presente invención comprende, a modo de primera etapa, la preparación del intermedio quiral, (1S,5R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]- 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, (preparación 18), usando ácido (S)-(+) acetilmandélico como agente de resolución. F F F N H S R 3 R 3 H N N N N N N R 4 R 4 (IB) (IA) En   la bibliografía se conoce la configuración absoluta de una serie de compuestos similares a este compuesto intermedio quiral, véase J. Med. Chem. 1.981, 24 (5), 481-90. Para algunos compuestos dados a conocer en la referencia la configuración absoluta se probó por análisis de rayos X de un solo cristal. Entre ellos, se describió 1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano. Cl Cl La configuración absoluta de los isómeros ópticos... [Seguir leyendo]

1.3-(3-{[4-Metil-5-(4-piridazinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que corresponde a un compuesto de fórmula (I): (R 1 )p en la que G es fenilo y (R1)p es 4-trifluorometilo; R2 es hidrógeno; R3 es metilo; R4 es 4-piridazinilo G N (CHR 2 )(CH 2 ) 2 2. Un compuesto de fórmula (IB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R1, p, R3 y R4 se definen como en la reivindicación 1. (R 1 )p H N (CH 2 ) 3 S 3. Un isómero estereoquímico enriquecido en la configuración (1S,5R) de la fórmula (IB)' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, p, R3 y R4 son tal como se definen en la reivindicación 1. (R 1 )p H N (CH 2 ) 3 S 4. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 que se selecciona de un grupo que consiste en: (1S,5R)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-piridazinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3azabiciclo[3.1.0]hexano; hidrocloruro de (1S,5R)-3-(3-{[4-Metil-5-(4-piridazinil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3azabiciclo[3.1.0]hexano; 5. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIV): 22 S R 3 R 3 N N N N R 3 N N N N N R 4 R 4 R 4 (IB) (IB)' (I)   H G N (CHR 2 )(CH 2 ) 2 -X (R 1 )p (XIV) en el que R1, R2, G y p son tal como se definen para la fórmula (I) y X es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (V): N N HS R N 4 en donde R3 y R4 son tal y como se han definido en la reivindicación 1. 6. (1S,5R)-3-(3-Cloropropil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, F F F R 3 como intermedio en la preparación del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 5. 7. 4-Metil-5-(4-piridazinil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona, como intermedio en la preparación del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 5. HS N N N 8. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la psicosis o de una afección psicótica o el abuso de sustancias. 9. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del abuso de sustancias. 10. Uso según la reivindicación 8, en el que la afección psicótica es esquizofrenia. 11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para uso en terapia. 12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para uso en el tratamiento de psicosis o de una afección psicótica, o para el tratamiento del abuso de sustancias. 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para uso en el tratamiento de la esquizofrenia. 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 23 N N H Cl N (V)