Derivados arilamida sustituidos con tetrazol y su utilización como antagonistas de receptores purinérgicos P2X3 y/o P2X2/3.

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos

, en la que:

R1 es tetrazol-1-ilo sustituido opcionalmente en la posición con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6; R2 es 5-metilo-piridín-2-ilo, 5-cloropiridín-2-ilo, 5-fluoropiridín-2-ilo, 5-metilo-3-fluoropiridín-2-ilo, 5-metilo-3- cloropiridín-2-ilo, 3,5-difluoropiridín-2-ilo ó 3,5-dicloropiridín-2-ilo;~

R3 es hidrógeno;

R4 es hidrógeno o metilo, y

R5 es hidroximetilo; metoximetilo; morfolín-4-ilometilo; piperidín-1-ilmetilo sustituido opcionalmente en la posición 4 con metilo, metanosulfonilo o acetilo; 1,1-dioxo-tiomorfolín-1-ilo; piperidín-1-ilo sustituido opcionalmente una o dos veces seleccionados independientemente de entre metilo, metoxi o halo; piridinilo; pirimidinilo; pirazinilo; piridazinilo; pirazolilo; o tiazolilo; en el que cada uno de entre piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo y tiazolilo puede sustituirse opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre metilo, metiloamino, dimetiloamino y halo;

R6 es hidrógeno, alquilo-C1-6, alquiloxi-C1-6, halo, haloalquilo C1-6 o ciano, y

R7 y R8, cada uno es independientemente alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; halo; haloalquilo C1-6; o ciano; o uno de entre R7 y R8 es alquilo C1-6; alquiloxi C1-6; halo; haloalquilo C1-6; o ciano y el otro es hidrógeno.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/067017.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GRENZACHERSTRASSE, 124 4070 BASEL SUIZA.

Inventor/es: CHEN, LI, DILLON,MICHAEL,PATRICK, FENG,Lichun, HAWLEY,Ronald Charles, YANG,Minmin.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P11/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/41 (que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/497 (conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario... > A61P13/02 (de la orina o del tracto urinario p.ej.acidificadores de la orina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen cuatro átomos... > C07D257/08 (Ciclos de seis miembros)

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Fragmento de la descripción:

Derivados arilamida sustituidos con tetrazol y su utilización como antagonistas de receptores purinérgicos P2X3 y/o P2X2/3

La presente invención se refiere a compuestos que resultan útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas a receptores purinérgicos P2X, y más particularmente a antagonistas de P2X3y/o P2X2/3 utilizables para el tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos genitourinarios, del dolor, inflamatorios, gastrointestinales y respiratorios.

La vejiga urinaria es responsable de dos funciones fisiológicas importantes: almacenamiento de orina y vaciado de orina. Este proceso implica dos etapas principales: (1) la vejiga se llena progresivamente hasta que la tensión en sus paredes se eleva sobre un nivel umbral, y (2) se produce un reflejo nervioso, denominado reflejo miccional, que vacía la vejiga o, en caso de que ello no se produzca, por lo menos provoca un deseo consciente de orinar. Aunque el reflejo miccional es un reflejo autónomo de la médula espinal, también puede resultar inhibido o mediado por centros en el córtex cerebral o cerebro.

Las purinas, que actúan mediante los purinorreceptores extracelulares, se han implicado en una diversidad de funciones fisiológicos y patológicos (ver Burnstock, Drug Dev. Res. 28:195-26, 1993). El ATP, y en menor grado la adenosina, pueden estimular las terminaciones de los nervios sensoriales, resultando en dolor intenso y en un incremento pronunciado de la descarga de los nervios sensoriales. Los receptores de ATP se han clasificado en dos familias principales, los purinorreceptores P2Y y P2X, basándose en la estructura molecular, los mecanismos de transducción y la caracterización farmacológica. Los purinorreceptores P2Y son receptores acoplados a proteína G, mientras que los purinorreceptores P2X son una familia de canales catiónicas activados por ATP. Los receptores purinérgicos, en particular los receptores P2X, es conocido que forman homomultímeros o heteromultímeros. Hasta el momento, se han clonado los ADNc de varios subtipos de receptores P2X, incluyendo: seis receptores homoméricos: P2X-i; P2X2; P2X3; P2X4; P2X5y P2X7; y varios receptores heteroméricos: P2X2/3; P2X4,6y P2Xi/5(ver, por ejemplo, Chen et al., Nature 377:428-431, 1995; Lewis et al., Nature 377:432-435, 1995; y Burnstock, Neuropharmacol. 36:1127-1139). La estructura y mapeado cromosómico de la subunidad del receptor P2X3 genómico de ratón también han sido descritos (Souslova et al., Gene 195:11-111, 1997). In vitro, la coexpresión de las subunidades de los receptores P2X2 y P2X3 resulta necesaria para producir corrientes activadas por ATP con las propiedades observadas en algunas neuronas sensoriales (Lewis et al., Nature 377:432-435, 1995).

Se encuentran subunidades de receptores P2X en aferentes en urotelio de vejiga de roedor y humana. Existen datos que sugieren que podría liberarse ATP de las células epiteliales/endoteliales de la vejiga urinaria o de otros órganos huecos como resultado de la distensión (Burnstock, J. Anatomy 194:335-342, 1999; y Ferguson et al., J. Physiol. 55:53-511, 1997). El ATP liberado de esta manera puede presentar una función en la transmisión de información a las neuronas sensoriales situadas en componentes subepiteliales, por ejemplo lámina propia suburotelial (Namasivayam et al., BJU Intl. 84:854-86). Los receptores P2X han sido estudiados en varias neuronas, incluyendo neuronas sensoriales, simpáticas, parasimpáticas, mesentéricas y centrales (Zhong et al., Br. J. Pharmacol. 125:771-781, 1998). Estos estudios indican que los receptores purinérgicos desempeñan un panel en la neurotransmisión aferente de la vejiga y que los moduladores de los receptores P2X resultan potencialmente útiles en el tratamiento de trastornos de la vejiga y otras enfermedades y condiciones genitourinarias.

La evidencia reciente también sugiere un papel para el ATP endógeno y los receptores purinérgicos en las respuestas nociceptivas en ratones (Tsuda et al., Br. J. Pharmacol. 128:1497-154, 1999). La activación inducida por ATP de los receptores P2X en las terminaciones de nervios ganglionares de la raíz dorsal en la médula espinal se ha demostrado que estimula la liberación de glutamato, un neurotransmisor clave implicado en la señalización nociceptiva (Gu y MacDermott, Nature 389:749-753, 1997). Se han identificado receptores P2X3 en neuronas nociceptivas en la pulpa dental (Cook et al., Nature 387:55-58, 1997). El ATP liberado de células dañadas puede inducir, de esta manera, dolor al activar receptores que contienen P2X3 y/o P2X2/3 en terminaciones de nervios sensoriales nociceptivos. Ello es consistente con la inducción de dolor por ATP aplicado intradérmicamente en el modelo de base de ampolla humana (Bleehen, Br. J. Pharmacol. 62:573-577, 1978). Se ha demostrado que los antagonistas de P2X son analgésicos en modelos animales (Driessen y Starke, Naunyn Schmiedebergs, Arch. Pharmacol. 35:618-625, 1994). Esta evidencia sugiere que P2X2 y P2X3 participan en la nocicepción y que los moduladores de los receptores de P2X resultan potencialmente útiles como analgésicos.

Otros investigadores han demostrado que los receptores P2X3 se expresan en el colon humano y se expresan a niveles más altos en colon inflamado que en colon normal (Yiangou et al., Neurogastroenterol. Mot. 13:365-69, 21). Otros investigadores han implicado el receptor P2X3 en la detección de la distensión o presión intraluminal en el intestino y en el inicio de contracciones reflejas (Bian et al., J. Physiol. 551.1:39-22, 23) y lo han relacionado con la colitis (Wynn et al., Am. J. Physiol. Gastrolntest. Liver Physiol. 287:G647-57, 24).

Brouns et al. (Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 23:52-61, 2) han encontrado que los receptores P2X3 se expresan en cuerpos neuroepiteliales pulmonares (CNP), Implicando el receptor en la transmisión del dolor en el pulmón. Más

recientemente, otros han implicado los receptores P2X2 y P2X3 en la detección de p2 en los CNP pulmonares (Rong et al., J. Neurosci. 23(36): 11315-21, 23).

El documento n° WO 27/2194 describe compuestos que son moduladores de P2X3 que resultan útiles en el tratamiento de los trastornos del dolor y genitourinarios, gastrointestinales y respiratorios.

El documento n° WO 24/99146 describe inhibidores de benzamida del receptor P2X7 que resultan útiles en el tratamiento de los trastornos mediados por IL-1, incluyendo enfermedades inflamatorias tales como osteoartritis y artritis reumatolde, alergias, asma, EPOC, cáncer, reperfusión o isquemia en el ictus o ataque cardiaco, enfermedades autolnmunológlcas y otros trastornos.

De acuerdo con lo anteriormente expuesto, existe una necesidad de compuestos que actúen como moduladores de los receptores P2X, Incluyendo antagonistas de receptores P2X3 y P2X2/3, así como una necesidad de métodos de tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos mediados por receptores P2X3 y/o P2X2/3. La presente Invención satisface dichas necesidades, así como otras.

La Invención proporciona compuestos de fórmula (I):

I

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

R1 es tetrazol-1 -ilo sustituido opclonalmente en la posición 5 con alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquilamino Ci-6-alquilo C1-6, clcloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-6;

R2 es 5-metilo-piridín-2-ilo, 5-cloro-piridín-2-ilo, 5-fluoro-piridín-2-ilo, 5-metilo-3-fluoro-piridín-2-ilo, 5-metilo-3- cloro-plrldín-2-llo, 3,5-difluoro-piridín-2-ilo ó 3,5-dicloro-piridín-2-ilo;

R3 es hidrógeno,

R4es hidrógeno o metilo, y

R5es hldroxlmetllo; metoxlmetllo; morfolín-4-llometilo; piperidín-1-ilmetilo sustituido opcionalmente en la posición 4 con metilo, metanosulfonllo o acetllo; 1,1-dioxo-tiomorfolín-1-ilo;... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

R1 es tetrazol-1 -ilo sustituido opcionalmente en la posición 5 con alquilo Ci.6) haloalquilo Ci-6) alcoxi Ci-6-alquilo Ci_6, hidroxialquilo Ci_6, alquilamino Ci_6-alquilo Ci-e, cicloalquilo C3_6 o cicloalquil C3-6-alquilo Ci-e¡

R2 es 5-metilo-piridín-2-ilo, 5-cloropi ridín-2-ilo, 5-f I uo ro pi ri di n-2-i lo, 5-metilo-3-fluoropiridín-2-ilo, 5-metilo-3- cloropiridín-2-ilo, 3,5-difluoropiridín-2-ilo ó 3,5-dicloropiridín-2-ilo;

R3 es hidrógeno;

R4 es hidrógeno o metilo, y

R5 es hidroximetilo; metoximetilo; morfolín-4-ilometilo; piperidín-1-ilmetilo sustituido opcionalmente en la posición 4 con metilo, metanosulfonilo o acetilo; 1,1-dioxo-tiomorfolín-l-ilo; piperidín-1-ilo sustituido opcionalmente una o dos veces seleccionados independientemente de entre metilo, metoxi o halo; piridinilo; pirimidinilo; pirazinilo; piridazinilo; pirazolilo; o tiazolilo; en el que cada uno de entre piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo y tiazolilo puede sustituirse opcionalmente una o dos veces con un grupo o grupos seleccionados independientemente de entre metilo, metiloamino, dimetiloamino y halo;

R6 es hidrógeno, alquilo-Ci_6j alquiloxi-Ci_6, halo, haloalquilo Ci_6o ciano, y

R7 y R8, cada uno es independientemente alquilo Ci-6; alquiloxi Ci_6; halo; haloalquilo Ci_6; o ciano; o uno de entre R7 y R8 es alquilo Ci_6; alquiloxi Ci_6; halo; haloalquilo Ci.6; o ciano y el otro es hidrógeno.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es tetrazol-1-ilo sustituido opcionalmente en la posición 5 con isopropilo o trifluorometilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es metilo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 es hidroximetilo, metoximetilo, pirazín-2-ilo ó 5-metil-

pirazín-2-ilo.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 es hidrógeno.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que uno de entre R7 y R8 es flúor y el otro es hidrógeno.

7. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable, y un compuesto según la reivindicación 1.

8. Utilización de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una condición de dolor seleccionada de entre dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña o cefaleas en racimo, lesiones nerviosas, neuritis, neuralgias, envenenamiento, daño isquémico, cistitis intersticial, dolor del cáncer, infección vírica, parasitaria o bacteriana, lesiones post-traumáticas o dolor asociado a síndrome intestinal irritable, o un trastorno respiratorio seleccionado de entre el trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC), asma y broncoespasmo.

9. Utilización de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una condición inflamatoria y/o autoinmunológica.

1. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste de:

2-Fluoro-A/-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-3-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida;

2-Fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-3-(5-metil-piridín-2-il)-A/-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida;

2-Fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-A/-(5-metil-pirazín-2-ilmetil)-3-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida;

2-Fluoro-A/-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida;

2-Fluoro-3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-5-(5-metil-piridín-2-il)-W-(1-pirazín-2-il-etil)-benzamida; 2-Fluoro-3-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-W-(5-metil-pi razín-2-ilmetil)-5-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida;

y

2-Fluoro-5-(5-isopropil-tetrazol-1-il)-W-(6-metil-pi ridazí n-3-ilmetil)-3-(5-metil-piridín-2-il)-benzamida. 5