Derivados de aminopropanol como moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato.

Un compuesto de fórmula I

en la que

R1 es alquilo de C1-6;

alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi, alcoxi de C1-2 o 1 a 6 átomos de flúor; alquenilo deC2-6; o alquinilo de C2-6;

R2 es alquilo de C1-10; haloalquilo de C1-10; alcoxi de C1-9; haloalcoxi de C1-9; cada uno opcionalmentesustituido en el átomo de carbono terminal con fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C3-6,heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico, en el que fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C3-6, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico puede estar cada uno sustituido anularmente con 1 a 5sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6,alcoxi de C1-4, haloalcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo de C1-2, ciano, fenilo, y fenilosustituido con hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, o ciano; o un resto defórmula (b)

en la que R10 es alquilo de C1-6 y R11 es alquilo de C1-6; haloalquilo de C1-10; cada uno opcionalmentesustituido en el átomo de carbono terminal con un fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C3-6,heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico, en el que fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C3-6, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico puede estar cada uno sustituido anularmente con 1 a 5sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6,alcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo de C1-2, ciano, fenilo y fenilo sustituido con hidroxi,halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, haloalquilo de C1-4 o ciano;

R3 es Z-X2, en la que Z es CH2, CHF, CHMe o CF2, y X2 es OH o un resto de fórmula (a)

en la que Z1 es un enlace directo, CH2, CHF, CF2 u O, y cada uno de R8 y R9, independientemente, es H oalquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; y

cada uno de R4 y R5, independientemente, es H; alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomosde halógeno; o acilo;

y el anillo A está sustituido con R2 y con dos sustituyentes adicionales;

en forma libre o en forma de sal.

Derivados de aminopropanol como moduladores del receptor de esfingosina-1-fosfato La presente invención se refiere a derivados de aminopropanol, a un procedimiento para su producción, a sus usos y a composiciones farmacéuticas que los contienen. El documento WO 02/076995 describe ciertos derivados de 2-aminopropanol que son estructuralmente diferentes de aquellos de la presente invención, y que no muestran selectividad. Particularmente, la invención proporciona un compuesto de fórmula I

en la que

en la que R10 es alquilo de C1-6 y R11 es alquilo de C1-6; haloalquilo de C1-10; cada uno opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con un fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C3-6, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico, en el que fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C36, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico puede estar cada uno sustituido anularmente con 1 a 5

sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo de C1-2, ciano, fenilo y fenilo sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, haloalquilo de C1-4 o ciano;

R3 es Z-X2, en la que Z es CH2, CHF, CHMe o CF2, y X2 es OH o un resto de fórmula (a)

en la que Z1 es un enlace directo, CH2, CHF, CF2 u O, y cada uno de R8 y R9, independientemente, es H o alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; y cada uno de R4 y R5, independientemente, es H; alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; o acilo;

y el anillo A está sustituido con R2 y con dos sustituyentes adicionales, preferiblemente en posición orto con respecto a R2;

en forma libre o en forma de sal.

Preferiblemente, los dos sustituyentes adicionales son sustituyentes electrófilos. Los dos sustituyentes adicionales pueden ser idénticos o diferentes. Un compuesto preferido de fórmula I es en la que R1 a R5 son como se definen anteriormente, y cada uno de R6 y R7, independientemente, es hidroxi; halógeno; alquilo de C1-4; cicloalquilo de C1-6; alcoxi de C1-4; cicloalcoxi de C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo de C1-2; haloalquilo de C1-4; haloalcoxi de C1-4; o ciano; en forma libre o en forma de sal.

Preferiblemente, R6 y R7 están en posición orto con respecto a R2.

Alquilo o resto alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada. Alquenilo puede ser, por ejemplo, vinilo. Alquinilo puede ser, por ejemplo, propin-2-ilo. Acilo puede ser un resto R-CO en el que R es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C36, fenilo o fenilalquilo de C1-4. Halógeno puede ser flúor, cloro o bromo, preferiblemente flúor o cloro. Cuando alquilo está sustituido con hidroxi, lo está preferiblemente en el átomo de carbono terminal. Fenilalquilo de C1-2 puede ser, por ejemplo, bencilo. Haloalquilo puede ser alquilo de cadena lineal o ramificado, sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor.

Heteroarilo puede ser un anillo aromático de 5 a 8 miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, o pirazolilo.

Por resto heterocíclico se quiere decir un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 8, preferiblemente 5 a 8 miembros, que comprende, por ejemplo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, aziridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo.

Los compuestos de fórmula I pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adición con, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro o sulfato, sales con ácidos orgánicos, tales como sales de acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanosulfonato o bencenosulfonato. Los compuestos de fórmula I y sus sales, en forma hidratada o solvatada, son también parte de la invención.

Cuando los compuestos de fórmula I tienen centros asimétricos en la molécula, se obtienen diversos isómeros ópticos. La presente invención también engloba enantiómeros, racematos, diastereoisómeros y sus mezclas. Por ejemplo, el átomo de carbono central que posee R1, R3 y NR4R5 puede tener la configuración R o S. Se prefieren compuestos de fórmula I que tienen la siguiente configuración tridimensional:

Además, cuando los compuestos de fórmula I incluyen isómeros geométricos, la presente invención abarca compuestos cis, compuestos trans, y sus mezclas. Se aplican consideraciones similares con relación a materiales de partida que muestran átomos de carbono asimétricos o enlaces insaturados como se menciona anteriormente, por ejemplo compuestos de fórmula III, IV o V como se indica más abajo.

En los compuestos de fórmula I, se prefieren los siguientes significados, individualmente o en cualquier subcombinación:

1. R1 es CH3 o CH2-OH;

2. R2 es alquilo de C1-7 o alcoxi de C1-6;

4. R3 es CH2-OH o CH2-OPO3H2;

5. cada uno de R4 y R5 es hidrógeno;

6. R6 es metilo, metoxi, trifluorometilo, cloro, fluoro o bromo;

7. R6 es orto con respecto a R2;

8. R7 es metilo, metoxi, trifluorometilo, cloro, fluoro o bromo;

9. R7 es orto con respecto a R2.

La presente invención también incluye un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I, procedimiento el cual comprende a) para un compuesto de fórmula I en la que R3 es Z-X2, siendo X2 OH, eliminar el grupo protector presente en un compuesto de fórmula III

en la que X, R1, R2 y R4 son como se definen anteriormente, R’3 es Z-X2, en el que X2 es OH, R’5 es un grupo protector de amino, y el anillo A es como se define anteriormente, o b) para un compuesto de fórmula I en la que R3 es Z-X2, siendo X2 un resto de fórmula (a) , eliminar los grupos protectores presentes en un compuesto de fórmula IV

en la que X, R1, R2, R4 y R’5 son como se definen anteriormente, el anillo A es como se define anteriormente, R”3 es Z-X2, en el que X2 es un resto de fórmula (a’)

en la que Z1 es como se define anteriormente, y cada uno de R’8 o R’9 es un grupo hidrolizable o hidrogenolizable, o R’8 y R’9 forman juntos un resto de unión de puente divalente, condensado opcionalmente a un anillo (por ejemplo anillo bencénico) , y, cuando se requiera, convertir los compuestos de fórmula I obtenidos en forma libre a la forma de sal deseada, o viceversa.

La etapa a) del procedimiento se puede llevar a cabo según métodos conocidos en la técnica. La eliminación de los grupos protectores se puede llevar a cabo convenientemente según métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante hidrólisis, por ejemplo en un medio ácido, por ejemplo usando ácido clorhídrico. Los ejemplos de grupos protectores para grupos amino son, por ejemplo, como se describen en “Protective Groups in Organic Synthesis”

T.W. Greene, J. Wiley & Sons NY, 2ª ed., capítulo 7, 1991, y referencias allí, por ejemplo bencilo, p-metoxibencilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, trialquilsililo, acilo, terc-butoxi-carbonilo, benciloxicarbonilo, 9fluorenilmetoxicarbonilo, trifluoroacetilo y similares.

En el resto de fórmula (a’) , cada uno de R’8 y R’9 puede tener el significado de, por ejemplo, terc-butilo, fenilo o bencilo, o forman juntos un sistema cíclico tal como en 1, 5-dihidro-2, 4, 3-benzodioxafosfepina.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en la que R1 es alquilo de C1-6; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi, alcoxi de C1-2 o 1 a 6 átomos de flúor; alquenilo de C2-6; o alquinilo de C2-6;

R2 es alquilo de C1-10; haloalquilo de C1-10; alcoxi de C1-9; haloalcoxi de C1-9; cada uno opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C3-6, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico, en el que fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C3

6, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico puede estar cada uno sustituido anularmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C1-4, haloalcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo de C1-2, ciano, fenilo, y fenilo sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, o ciano; o un resto de fórmula (b)

en la que R10 es alquilo de C1-6 y R11 es alquilo de C1-6; haloalquilo de C1-10; cada uno opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con un fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C3-6, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico, en el que fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C36, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico puede estar cada uno sustituido anularmente con 1 a 5

sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo de C1-2, ciano, fenilo y fenilo sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, haloalquilo de C1-4 o ciano;

R3 es Z-X2, en la que Z es CH2, CHF, CHMe o CF2, y X2 es OH o un resto de fórmula (a)

en la que Z1 es un enlace directo, CH2, CHF, CF2 u O, y cada uno de R8 y R9, independientemente, es H o alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; y cada uno de R4 y R5, independientemente, es H; alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; o acilo; y el anillo A está sustituido con R2 y con dos sustituyentes adicionales; 30 en forma libre o en forma de sal.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que los dos sustituyentes adicionales en el anillo A se seleccionan de metilo, metoxi, trifluorometilo, cloro, fluoro o bromo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula II

en la que R1 es alquilo de C1-6; alquilo de C1-6 sustituido con hidroxi, alcoxi de C1-2 o 1 a 6 átomos de flúor; alquenilo de C2-6; o alquinilo de C2-6;

R2 es alquilo de C1-10; haloalquilo de C1-10; alcoxi de C1-9; haloalcoxi de C1-9; cada uno opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C3-6, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico, en el que fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C36, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico puede estar cada uno sustituido anularmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C1-4, haloalcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo de C1-2, ciano, fenilo, y fenilo sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, o ciano; o un resto de fórmula (b)

en la que R10 es alquilo de C1-6 y R11 es alquilo de C1-6; haloalquilo de C1-10; cada uno opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con un fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C3-6, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico, en el que fenilo, fenoxi, cicloalquilo de C3-6, cicloalcoxi de C36, heteroarilo, heteroariloxi, un resto heterocíclico puede estar cada uno sustituido anularmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C1-4, cicloalcoxi de C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo de C1-2, ciano, fenilo y fenilo sustituido con hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, haloalquilo de C1-4 o ciano;

R3 es Z-X2, en la que Z es CH2, CHF, CHMe o CF2, y X2 es OH o un resto de fórmula (a)

en la que Z1 es un enlace directo, CH2, CHF, CF2 u O, y cada uno de R8 y R9, independientemente, es H o alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; y cada uno de R4 y R5, independientemente, es H; alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno; o acilo; y cada uno de R6 y R7, independientemente, es hidroxi; halógeno; alquilo de C1-4; cicloalquilo de C1-6; alcoxi de C1-4; cicloalcoxi de C1-6; cicloalquil C3-6-alquilo de C1-2; haloalquilo de C1-4; haloalcoxi de C1-4; o ciano; en forma libre o en forma de sal.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que cada uno de los dos sustituyentes adicionales en el anillo A, o cada uno de R6 y R7, independientemente, está en posición orto con respecto a R2.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que cada uno de los dos sustituyentes adicionales en el anillo A, o cada uno de R6 y R7, independientemente, es metilo, trifluorometilo, cloro o bromo.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 es alquilo de C1-7 o alcoxi de C1-6.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo de compuestos con los nombres: Hidrotriflato de (R) -2-amino-4- (3, 5-dicloro-4-pentiloxi-fenil) -2-metil-butan-1-ol; Hidrotriflato de (R) -2-amino-4- (3-bromo-5-metil-4-pentiloxi-fenil) -2-metil-butan-1-ol; Hidrocloruro de (R) -2-amino-4- (3, 5-dibromo-4-pentiloxi-fenil) -2-metil-butan-1-ol;

Éster mono-