DERIVADOS DE AMINOCICLITOLES, PROCEDIMIENTO DE OBTENCION Y USOS.
Derivados de aminociclitoles, procedimiento de obtención y usos.
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I) y a sus usos como composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la acumulación lisosomal de esfingolípidos, tales como la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Sandhoff, la enfermedad de Fabry, la enfermedad de Niemann-Pick, leucodistrofia metacromática y la enfermedad de Krabbe. Además, la invención se refiere al procedimiento de obtención de dichos compuestos. Por tanto, la invención se puede englobar en el campo químico y/o farmacéutico.
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200931193.
Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC).
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: CASAS BRUGULAT,JOSEFINA, LLEBARIA SOLDEVILA, AMADEO, DELGADO CIRILO,ANTONIO, EGIDO GABAS,MERITXELL, DIAZ BUENO,LUCIA, BUJONS VILAS,JORGE.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/7008 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que tienen un grupo amino unido directamente a un átomo de carbono de un radical sacárido, p. ej. D-galactosamina, ranimustina.
- C07H5/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 5/00 Compuestos que contienen radicales sacárido en los que heteroenlaces al oxígeno han sido reemplazados por el mismo número de heteroenlaces a halógeno, nitrógeno, azufre, selenio o teluro. › Aminoazúcares.
Fragmento de la descripción:
Derivados de aminociclitoles, procedimiento de obtención y usos.
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I) y a sus usos como composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la acumulación lisosomal de esfingolípidos. Además, la invención se refiere al procedimiento de obtención de dichos compuestos. Por tanto, la invención se puede englobar en el campo químico y/o farmacéutico.
Estado de la técnica anterior
Las enfermedades causadas por desórdenes de almacenaje lisosomal son un tipo de enfermedades raras congénitas causadas por desórdenes metabólicos que provocan que determinadas proteínas se acaben acumulando en los lisosomas. Los síntomas de estas enfermedades varían dependiendo del tipo de desorden aunque se manifiestan ya en los primeros meses o años de vida de los enfermos, que suelen morir a una edad temprana. Entre los síntomas habituales destacan retraso en el desarrollo, dificultad en los movimientos, apoplejía, demencia, sordera, ceguera, disfunciones en órganos (hígado, corazón, pulmón etc.) y crecimiento óseo anormal.
Los esfingolípidos son lípidos complejos derivados de la esfingosina, un alcohol insaturado de 18 carbonos, que son muy abundantes en las membranas biológicas y algunos son precursores de compuestos implicados en procesos de señalización celular. En algunas de las enfermedades lisosomales se produce la acumulación de esfingolípidos debido a que las enzimas que hidrolizan estas moléculas están mutadas, por lo que no se pliegan correctamente y en consecuencia no son funcionales.
La enfermedad de Gaucher es una de estas enfermedades clasificadas como desórdenes de almacenaje lisosomal, caracterizada por la acumulación del esfingolípido glucosilceramida (GlcCer) en los lisosomas. La enfermedad es causada por la actividad deficiente de la enzima glucocerebrosidasa, una beta-glucosidasa que hidroliza GlcCer en glucosa y ceramida, debido a que dicha enzima presenta varias formas mutadas. Los niveles celulares de la enzima mutada y plegada incorrectamente son anormalmente bajos debido a su degradación prematura por acción de endoproteasas específicas en el retículo endoplásmico. Durante los últimos años se han desarrollado varias estrategias terapéuticas enfocadas a la enfermedad de Gaucher. Entre ellas, el uso de chaperonas farmacológicas, que son inhibidores competitivos de la enzima diana que asisten el plegado correcto de la proteína defectuosa a concentraciones sub-inhibitorias, ha llegado a ser un campo de investigación muy activo.
El documento WO2009/066069 describe el uso de una serie de compuestos, que actúan como chaperonas farmacológicas de ciertas enzimas plegadas incorrectamente, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con desórdenes en el almacenaje lisosomal.
Durante los últimos años, se ha estado trabajando en el desarrollo de nuevos aminociclitoles con aplicabilidad potencial como chaperonas químicas de la enzima glucosilcerebrosidasa (Egido-Gabas, M.; Canals, D.; Casas, J.; Llebaria, A.; Delgado, A., Aminocyclitols as Pharmacological Chaperones for Glucocerebrosidase, a Detective Enzyme in Gaucher Disease. ChemMedChem 2007, 2, 992-994). Sin embargo, la exploración de la diversidad química mediante la funcionalización del núcleo de aminociclitol ha presentado ciertas limitaciones (Serrano, P.; Casas, J.; Zucco, M.; Emeric, G.; Egido-Gabas, M.; Llebaria, A.; Delgado, A., Combinatorial Approach to N-Substituted Aminocyclitol Libraries by Solution-Phase Parallel Synthesis and Preliminary Evaluation as Glucocerebrosidase Inhibitors. J. Comb. Chem 2007, 9, 43-52). Los resultados más prometedores surgen de la apertura regio y estereoselectiva del conduritol B epóxido con una serie de aminas alifáticas con diferente longitud de cadena.
Para explorar en profundidad el papel de la cadena lateral de aminoalquilo en la estabilización de la enzima bajo condiciones desnaturalizantes, sería deseable una rápida y conveniente metodología para la síntesis paralela de baterías de pequeño a mediano tamaño de derivados de aminociclitoles N-sustituidos. En este contexto, las aproximaciones de la "click-chemistry" basadas en las cicloadiciones de Huisgen azida-alquino 1,3-dipolar catalizadas por compuestos con Cu ha sido empleada para el diseño de fármacos. Este proceso catalizado por Cu es extremadamente rápido a temperatura ambiente y compatible con agua o sistemas con solventes ricos en agua, haciendo así innecesario el uso de grupos protectores en la mayoría de las transformaciones sintéticas.
Teniendo en cuenta que los desórdenes en el almacenaje lisosomal están causados por el incorrecto plegamiento de las enzimas implicadas en el metabolismo de ciertos sustratos como glicolípidos y glicoproteínas, sería deseable obtener compuestos capaces de conseguir que estas enzimas se plegaran correctamente, recuperando así su funcionalidad y evitando la acumulación anormal de estos sustratos en los lisosomas.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona una serie de compuestos derivados de un aminociclitol capaces de actuar como chaperonas farmacológicas de enzimas que, a causa de mutaciones, no se pliegan correctamente.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
donde
R1 se selecciona entre alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, hidroxilo o -A-R2-(A)q-R3-(A)r-R4;
donde A se selecciona entre oxígeno o azufre, R2, R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido,
q y r se seleccionan independientemente entre 0 ó 1;
m es un valor entre 1 y 10,
n es un valor entre 1 y 20,
o una sal, profármaco o solvato del mismo.
El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 30 átomos de carbono. En el caso de R1, R2, R3, R4 y/o R5, el término alquilo se refiere a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, aunque preferiblemente tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, azida, ácido carboxílico o por un grupo, sustituido o no sustituido, seleccionado entre: arilo, hidroxilo, amino, amido, éster, ácido carboxílico, éter, tiol, acilamino o carboxamido. Cuando el grupo alquilo esta sustituido por un arilo se describe como "arilalquilo", como por ejemplo, y no limitativamente, en el caso de un grupo bencilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciclopentilo, ciclohexilo o adamantilo.
El término "heterociclo" se refiere, en la presente invención, a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, que está insaturado, saturado o parcialmente saturado, y que consiste en átomos de carbono y de al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno o azufre. Preferiblemente el heteroátomo es azufre, y más preferiblemente el ciclo es un anillo de 5 ó 8 miembros. Ejemplos de heterocicloalquilos pueden ser, no limitativamente: piperidina, piperazina, indol, indazol, benzimidazol tiocano o tiano.
El término "arilo" se refiere en la presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, pudiendo ser de anillo único ó múltiple, en este último caso con anillos separados y/o condensados. Se pueden dar como ejemplos de grupo arilo, pero no limitativamente, los grupos: fenilo, naftilo, indenilo, azepina, indol, imidazol, isotiazol, tiadiazol, furano, tetrahidrofurano, benzimidazol, benzotiazol, piperidina, piperazina, purina, quinolina, etc. Preferiblemente el grupo arilo es...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I)
donde
R1 se selecciona entre alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido arilo sustituido o no sustituido, hidroxilo o -A-R2-(A)q-R3-(A)r-R4;
donde A se selecciona entre oxígeno o azufre, R2, R3 y R4 son independientemente un grupo alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido,
q y r se seleccionan independientemente entre 0 ó 1;
m es un valor entre 1 y 10,
n es un valor entre 1 y 20,
o una sal, profármaco o solvato del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1 donde m es 1, 2 ó 3.
3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde R1 es un arilo sustituido o sin sustituir que se selecciona entre fenilo, furano, imidazol o benzimidazol.
4. Compuesto según la reivindicación 3 donde R1 es fenilo sustituido en al menos una posición por un grupo que se selecciona entre alquilo C1-C5 sustituido o no sustituido, fenoxi sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o halógeno.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que se selecciona entre:
6. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 donde R1 es alquilo C1-C5 sustituido o no sustituido.
7. Compuesto según la reivindicación 6 donde R1 es -CH3.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7 donde n es un valor entre 2 y 15.
9. Compuesto según la reivindicación 6 donde R1 es metilo sustituido por al menos un grupo que se selecciona entre fenilo, metilo, etilo, propilo, metanol, propanol, piperidina, piperazina o pirrolidina.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 que se selecciona entre:
11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde A se selecciona entre O ó S, R1 es el grupo -A-R2-(A)q-R3-(A)r-R4, donde R2, R3 y R4 son independientemente un alquilo C1-C5 sustituido o no sustituido.
12. Compuesto según la reivindicación 11 donde A es oxígeno.
13. Compuesto según la reivindicación 11 donde A es azufre.
14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 donde R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre metilo, etilo, propilo y butilo.
15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14 donde q es 0.
16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14 donde q es 1.
17. Compuesto según la reivindicación 16 donde r es 0.
18. Compuesto según la reivindicación 16 donde r es 1.
19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18 que se selecciona entre:
20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde R1 es cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir.
21. Compuesto según la reivindicación 20 donde R1 es ciclohexilo.
22. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 20 ó 21 donde m es 1 y n es 4.
23. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 donde R1 es hidroxilo.
24. Compuesto según la reivindicación 23 donde m es 1 y n es 10.
25. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde R1 es heterociclo C3-C8 sustituido o sin sustituir que contiene al menos un átomo de azufre.
26. Compuesto según la reivindicación 25 donde R1 es 1,5-ditiocano, m es 1 y n es 0.
27. Procedimiento de obtención de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 que comprende una reacción de cicloadición de un compuesto de fórmula (II)
con un compuesto de fórmula (III)
en presencia de un catalizador de cobre,
donde R1, m y n se definen según la reivindicación 1.
28. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 junto con un vehículo farmacéutico.
29. Composición según la reivindicación 28 que además comprende otro principio activo.
30. Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para la fabricación de un medicamento.
31. Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad caracterizada por la acumulación lisosomal de esfingolípidos.
32. Uso según la reivindicación 31 donde la enfermedad se selecciona entre enfermedad de Gaucher, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Fabry, enfermedad de Niemann-Pick, leucodistrofia metacromática y enfermedad de Krabbe.
33. Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 como chaperona farmacológica de una enzima.
34. Uso según la reivindicación 29 donde la enzima es la glucocerebrosidasa.
35. Uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 como reactivo en ensayos biológicos.
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