El uso de los compuestos que se seleccionan de entre: 2-(4-benciloxibencilamino)propanamida;

2-[4-(2-metoxibenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida; N-{2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]}ropionil-pirrolidina; 2-[4-(3-metoxibenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida; N-{2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]}ropionil-pirrolidina; 2-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida; 2-[4-(2-clorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-3-hidroxi-propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(2-clorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-clorobenciloxi)-feniletilamino]propanamida; 2-{4-[2-(3-fluorofenil)-etiloxi]bencilamino}ropanamida; 2-{4-[2-(3-fluorofenil)-etil]bencilamino}ropanamida; 2-[N-(4-benciloxibencil)-N-metilamino]propanamida; 2-{4-[(3-clorobenciloxi)-feniletil]-amino}ropanamida; 2-[4-benciltiobencilamino]propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciltio)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciltio)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fenilpropiloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(4-fenilbutiloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(5-fenilpentiloxi)-bencilamino]propanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-3-fenil-N-metil-propanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-3-metil-N-metil-butanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-2-fenil-acetamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida; 2-(4-(2-tieniloxi)-bencilamino)propanamida; o isómeros ópticos, mezclas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento para tratar trastornos adictivos

La invención se refiere a derivados de -aminoamida, una clase química de inhibidores de monoamino oxidasa B (MAOB), bloqueadores de canal de sodio, inhibidores de la recaptación de dopamina y moduladores de niveles de glutamato para su uso en el tratamiento de trastornos adictivos. Antecedentes de la invención

Habitualmente, drogas adictivas diferentes (anfetaminas, cocaína, heroína, nicotina, alcohol), incluso con objetivos moleculares primarios diferentes, tienen en común una actividad de aumento de la transmisión de dopamina en el sistema mesolímbico. En el tratamiento de trastornos adictivos se han usado diferentes enfoques, la mayor parte de ellos dirigidos a modular el sistema dopaminérgico.

Los inhibidores de MAOB afectan al metabolismo de dopamina en seres humanos y primates, provocando una prolongación de la evolución temporal de la dopamina en sus receptores. Se ha demostrado que el uso de inhibidores de MAOB es beneficioso en el tratamiento de patologías en las que existe un déficit dopaminérgico como en la enfermedad de Parkinson.

Hay nuevas evidencias que apoyan la hipótesis de que los inhibidores de MAOB pueden ser beneficiosos en el tratamiento de trastornos adictivos. Estudios realizados en ratas y en seres humanos han demostrado que la selegilina (un inhibidor específico de MAOB) tiene un efecto antirreforzamiento moderado durante la desintoxicación de cocaína y puede mejorar los déficits de dopamina durante la abstinencia, que se piensa que contribuyen a episodios de recaída (Schiffer y col., 2003 Synapse 48:35-8). Houtsmuller y col. Divulgan en Psychopharmacology, 172(1), 2004, 31-40 que la selegilina puede ser un compuesto útil en el tratamiento del consumo y la dependencia de la cocaína.

Recientemente, se ha observado que los fumadores presentan una actividad de MAOB reducida en plaquetas y en el cerebro.

Se ha desarrollado la hipótesis de que una actividad reducida de MOAB en el cerebro está implicada en el aumento de las propiedades adictivas de la nicotina. En un estudio multicentro de fase II, la lazabemida, otro inhibidor de MOAB (200 mg/día), parece aumentar el porcentaje de abandono del tabaco (del 17 al 30 %) (Berlin y col., 2002 Adiction 97:1347-1354). Tony y col. divulgan en Biological Psychiatry, 53(2), 2003, 136-143 que la selegilina mejora los porcentajes de abandono del tabaco.

Se ha demostrado, además, que también los bloqueadores del canal de Na pueden ser eficaces en el tratamiento de trastornos adictivos. Ciertamente, un estudio clínico reciente ha demostrado que el topiramato (un bloqueador del canal de Na) es eficaz en el tratamiento del alcoholismo (Johnson y col., 2003, The Lancet

361: 1677-1685).

Los tratamientos actuales de trastornos adictivos incluyen antidepresivos, agonistas del receptor de opiáceos tales como metadona, antagonistas y agonistas parciales del receptor de opiáceos tales como naltrexona y buprenorfina, benzodiazepinas y disulfiram para la desintoxicación alcohólica. Las desventajas de estos tratamientos incluyen distintos efectos secundarios y, además, una eficacia terapéutica insatisfactoria.

Ya que existen evidencias de que los compuestos con actividad inhibitoria de MAOB y los compuestos con actividad bloqueadora del canal de Na pueden ser eficaces en el tratamiento de trastornos adictivos, proponemos el uso de derivados de α-aminoamida, una clase química de inhibidores de monoamino oxidasa B (MAOB) y bloqueadores del canal de sodio de la presente invención en el tratamiento de trastornos adictivos.

Los documentos WO90/14334, WO94/22808, WO97/05102 Y WO97/05111 divulgan compuestos sustituidos de bencilaminopropionamida que son activos sobre el sistema nervioso central y útiles como agentes antiepilépticos, anti-Parkinson, neuroprotectores, antidepresivos e hipnóticos antiespásticos (véase también Prevarello P. y col. (1998), J. Med. Chemistry, 41: 579-590). Los documentos WO99/35125 y WO99/35123 divulgan compuestos sustituidos de bencilaminopropanamida que son activos sobre el sistema nervioso central y útiles como analgésicos.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona tratamientos rápidos y altamente eficaces de trastornos adictivos utilizando, in vivo, ciertos compuestos de -aminoamida en una terapia que sea una alternativa superior a los tratamientos existentes.

La invención se refiere al uso de al menos un fármaco que sea un compuesto de -aminoamida

que se selecciona de entre: 2-(4-benciloxibencilamino)propanamida; 2-[4-(2-metoxibenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida; N-{2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]}propionil-pirrolidina; 2-[4-(3-metoxibenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida; N-{2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]}propionil-pirrolidina; 2-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida; 2-[4-(2-clorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-3-hidroxi-propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;

2-[4-(2-clorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-clorobenciloxi)-feniletilamino]propanamida; 2-{4-[2-(3-fluorofenil)-etiloxi]bencilamino}propanamida; 2-{4-[2-(3-fluorofenil)-etil]bencilamino}propanamida; 2-[N-(4-benciloxibencil)-N-metilamino]propanamida; 2-{4-[(3-clorobenciloxi)-feniletil]-amino}propanamida; 2-[4-benciltiobencilamino]propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciltio)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciltio)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fenilpropiloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(4-fenilbutiloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(5-fenilpentiloxi)-bencilamino]propanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-3-fenil-N-metil-propanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-3-metil-N-metil-butanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-2-fenil-acetamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida; 2-(4-(2-tieniloxi)-bencilamino)propanamida;

o isómeros ópticos, mezclas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos adictivos.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácidos con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico o con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, tartárico, cítrico, succínico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico y salicílico.

Algunos de los compuestos de la invención pueden tener átomos de carbono asimétricos, y por lo tanto pueden existir bien como mezclas racémicas o bien como isómeros ópticos individuales (enantiómeros). Por consiguiente, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" de la -aminoamida de la invención también significa que incluye dentro de su alcance todos los isómeros ópticos posibles y sus mezclas.

Compuestos preferidos, que se pueden usar en solitario, o en combinación... [Seguir leyendo]

1. El uso de los compuestos que se seleccionan de entre: 2-(4-benciloxibencilamino)propanamida; 2-[4-(2-metoxibenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida; N-{2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]}propionil-pirrolidina; 2-[4-(3-metoxibenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida; N-{2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]}propionil-pirrolidina; 2-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida; 2-[4-(2-clorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]propanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-3-hidroxi-propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(2-clorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-clorobenciloxi)-feniletilamino]propanamida; 2-{4-[2-(3-fluorofenil)-etiloxi]bencilamino}propanamida; 2-{4-[2-(3-fluorofenil)-etil]bencilamino}propanamida; 2-[N-(4-benciloxibencil)-N-metilamino]propanamida; 2-{4-[(3-clorobenciloxi)-feniletil]-amino}propanamida; 2-[4-benciltiobencilamino]propanamida; 2-[4-(2-fluorobenciltio)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fluorobenciltio)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(3-fenilpropiloxi)-bencilamino]propanamida;

2-[4-(4-fenilbutiloxi)-bencilamino]propanamida; 2-[4-(5-fenilpentiloxi)-bencilamino]propanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-3-fenil-N-metil-propanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-3-metil-N-metil-butanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-2-fenil-acetamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida; 2-(4-(2-tieniloxi)-bencilamino)propanamida;

o isómeros ópticos, mezclas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de un medicamento para tratar trastornos adictivos.

2. El uso del compuesto según se define en la reivindicación 1 que es (S)-(+)-2-[4-(2fluorobenciloxi)-bencilamino]propanamida.

3. El uso del compuesto según se define en la reivindicación 1 que es (S)-(+)-2-[4-(3fluorobenciloxi)-bencilamino] propanamida.

4. El uso de los compuestos según se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con agonistas de dopamina y/o con levodopa, carbidopa, benserazida y combinaciones de los mismos.

5. El uso de los compuestos según se definen en las reivindicaciones 1-3, en el que dicho medicamento se ha de administrar en una dosis que oscila de 0,3 a 100 mg/kg de peso corporal por día.