DERIVADOS DE ADENOSINA COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR A2A.

Un compuesto de la fórmula (Ia), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

**(Ver fórmula)**en donde R1a y R1b se seleccionan independientemente de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que opcionalmente contiene de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo se sustituye opcionalmente por oxo, O-alquilo C1-C8, arilo C6-C10, R1c o por alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por OH, o R1a y R1b se seleccionan independientemente de -NR4R4, y -NR5-alquilcarbonilo C1C8; R2 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por OH, halógeno arilo C6-C10 opcionalmente sustituido por OH, Salquilo C1-C8, CN, halógeno, O-aralquilo C7-C14, o Oalquilo C1-C8, un grupo carbocíclico C3-C15 opcionalmente sustituido por O-aralquilo C7-C14, grupo carbocíclico C3-C15, O-alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8, -SO2-alquilo C1-C8, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que opcionalmente contiene de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo se sustituye opcionalmente por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que opcionalmente contiene de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, aralquilo C7-C14, o arilo C6-C14 opcionalmente sustituido por O-aralquilo C7-C14, o R3 es hidrógeno, halo, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o alcoxicarbonilo C1-C8, o R3 es alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido por OH, R3b, amino, di(alquilo C1C8)amino, -NH-C(=O) -alquilo C1-C8, -NH-SO2-alquilo C1-C8, -NH-C(=O) -NH-R3c, -NHC(=O) -NH-alquilo C1-C8 -R3b , un grupo carbocíclico C3-C15 o por arilo C6-C10 opcionalmente sustituido por ariloxi C6-C10, o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que opcionalmente contiene de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo se sustituye opcionalmente por 0 a 3R4; R3a y R3b son cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; opcionalmente sustituido por halo, ciano, oxo, OH, carboxi, nitro, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C1-C8, OH-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, amino-alquilo C1-C8, amino(OH) alquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido por aminocarbonilo; R3c es un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, que se sustituye opcionalmente por un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; R3d son independientemente un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros es opcionalmente sustituido por halo, ciano, oxo, OH, carboxi, amino, nitro, alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1C8, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido por aminocarbonilo, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo también se sustituye opcionalmente por halo, ciano, oxo, OH, carboxi, amino, nitro, alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-C8, o alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido por aminocarbonilo; R4 se selecciona de OH, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1C8, aralquilo C7-C14 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, halógeno arilo C6C10, o O-arilo C6-C10, alcoxi C1-C8, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido por OH, alquilo C1C8, O-alquilo C1-C8 o -halógeno, O-arilo C6-C10 opcionalmente sustituido por OH, alquilo C1C8, O-alquilo C1-C8 o -halógeno, y NR4fC(O)NR4gR4h; R4f, R4h son, independientemente, H, o alquilo C1-C8; R4g es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y A se selecciona de **(Ver fórmula)**

Esta invención se relaciona con compuestos orgánicos, su preparación y uso como productos

farmacéuticos.

Un aspecto de la invención proporciona compuestos de la fórmula (Ia), o estereoisómeros o

sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

**(Ver fórmula)**

en donde

10 R1 y R1b se seleccionan independientemente de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que opcionalmente contiene de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo se sustituye opcionalmente por oxo, O-alquilo C1-C8, arilo C6-C10, R1c o por alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por OH, o

15 R1 y R1b se seleccionan independientemente de -NR4R4, y -NR5-alquilcarbonilo C1C8; R2 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por OH, halógeno arilo C6-C10 opcionalmente sustituido por OH, Salquilo C1-C8, CN, halógeno, O-aralquilo C7-C14, o O-alquilo C1-C8, un grupo carbocíclico C3-C15 opcionalmente sustituido por O-aralquilo C7-C14, grupo carbocíclico C3-C15, O-alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8, -SO2-alquilo C1-C8, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que opcionalmente contiene de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo se sustituye opcionalmente por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4

25 átomos de nitrógeno en el anillo y que opcionalmente contiene de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, aralquilo C7-C14, o arilo C6-C14 opcionalmente sustituido por O-aralquilo C7-C14, o R3 es hidrógeno, halo, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o alcoxicarbonilo C1C8, o R3b

30 R3 es alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido por OH, , amino, di(alquilo C1-C8)amino, -NH-C (=O) -alquilo C1-C8, -NH-SO2-alquilo C1-C8, -NH-C(=O) NH-R3c, -NH-C(=O) -NH-alquilo C1-C8 -R3b, un grupo carbocíclico C3-C15 o por arilo C6-C10 opcionalmente sustituido por ariloxi C6-C10, o

2 R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que opcionalmente contiene de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo se sustituye opcionalmente por 0 a 3 R4; R3a

y R3b son cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; opcionalmente sustituido por halo, ciano, oxo, OH, carboxi, nitro, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C1-C8, OH-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, amino-alquilo C1-C8, amino(OH)alquilo C1-C8 o alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido por aminocarbonilo;

R3c

es un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, que se sustituye opcionalmente por un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R3d

son independientemente un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros es opcionalmente sustituido por halo, ciano, oxo, OH, carboxi, amino, nitro, alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1C8, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido por aminocarbonilo, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo también es opcionalmente sustituido por halo, ciano, oxo, OH, carboxi, amino, nitro, alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxi C1C8 opcionalmente sustituido por aminocarbonilo;

R4 se selecciona de OH, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1-C8, aralquilo C7-C14 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, halógeno arilo C6-C10, o O-arilo C6-C10, alcoxi C1-C8, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido por OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 o -halógeno, O-arilo C6-C10 opcionalmente sustituido por OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 o -halógeno, y NR4fC(O)NR+9gR4h;

R4f, R4h son, independientemente, H, o alquilo C1-C8;

R4g

es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y

A se selecciona de Definiciones

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados:

“Opcionalmente sustituido” significa que el grupo referido se puede sustituir en una o más posiciones mediante uno cualquiera o cualquier combinación de los radicales listados posteriormente.

Halo” o “halógeno”, como se utiliza aquí, puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente el halo es cloro.

“Hidroxi”, como se utiliza aquí, es OH.

“Alquilo C1-C8”, como se utiliza aquí, denota alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente el alquilo C1-C8 es alquilo C1-C4.

“Alcoxi C1-C8”, o como se utiliza aquí, denota alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, O-alquilo C1-C8). Preferiblemente, el alcoxi C1-C8 es alcoxi C1-C4.

“Cicloalquilo C3-C8”, como se utiliza aquí, denota cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo, un grupo monocíclico, tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, cualquiera de los cuales se puede sustituir por uno

o más, usualmente uno o dos, grupos alquilo C1-C4; o un grupo bicíclico, tal como bicicloheptilo o biciclooctilo.

“Alquilo C1-C8amino” y “di(alquilo C1-C8) amino”, como se utiliza aquí, denotan amino sustituido respectivamente por uno o dos grupos alquilo C1-C8 como se define adelante, que puede ser el mismo o diferente.

“Alquilcarbonilo C1-C8” y “alcoxicarbonilo C1-C8”, como se utiliza aquí, denotan alquilo C1C8 o alcoxi C1-C8, respectivamente, como se define adelante adherido mediante un átomo de carbono a un grupo carbonilo.

“Arilo C6-C10”, como se utiliza aquí, denota un grupo aromático carbocíclico monovalente que contiene 6 a 10 átomos de carbono y que puede ser, por ejemplo, un grupo monocíclico, tal como fenilo; o un grupo bicíclico, tal como naftilo.

“Aralquilo C7-C14”, como se utiliza aquí, denota alquilo, por ejemplo, alquiloC1-C4, como se define adelante, sustituido por arilo C6-C10 como se define adelante. Preferiblemente, aralquilo C7-C14 es aralquilo C7-C10, tal como fenil-alquilo C1-C4.

“Alquilaminocarbonilo C1-C8” y “cicloalquilaminocarbonilo C3-C8”, como se utiliza aquí, denotan alquilamino C1-C8 y cicloalquilamino C3-C8 respectivamente como se define adelante adherido mediante un átomo de carbono a un grupo carbonilo. Preferiblemente alquilaminocarbonilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C8 -aminocarbonilo son alquilaminocarbonilo C1-C4 y cicloalquil aminocarbonilo C3-C8, respectivamente.

“Grupo carbocíclico C3-C15”, como se utiliza aquí, denota un grupo carbocíclico que tiene 3 a 15 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo, un grupo monocíclico, ya sea aromático o no aromático, tal como un grupo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo o fenilo; o un grupo bicíclico, tal como biciclooctilo, biciclononilo, biciclodecilo, indanilo o indenilo, de nuevo cualquiera de los cuales se puede sustituir por uno o más, usualmente uno o dos, grupos alquilo C1-C4.

Preferiblemente el grupo carbocíclico C3-C15 es un grupo carbocíclico C5-C10, especialmente fenilo, ciclohexilo o indanilo. El grupo carbocíclico C5-C15puede ser sustituido o no sustituido. Los sustituyentes en el anillo heterocíclico incluyen halo, ciano, OH, carboxi,...

1. Un compuesto de la fórmula (Ia), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

**(Ver fórmula)**

5 en donde

R1a y R1b se seleccionan independientemente de un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que opcionalmente contiene de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo se sustituye opcionalmente por oxo, O-alquilo C1-C8, arilo C6-C10, R1c o por

10 alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por OH, o R1a y R1b se seleccionan independientemente de -NR4R4, y -NR5-alquilcarbonilo C1C8; R2 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por OH, halógeno arilo C6-C10 opcionalmente sustituido por OH, Salquilo C1-C8, CN, halógeno, O-aralquilo C7-C14, o Oalquilo C1-C8, un grupo carbocíclico C3-C15 opcionalmente sustituido por O-aralquilo C7-C14, grupo carbocíclico C3-C15, O-alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8, -SO2-alquilo C1-C8, un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que opcionalmente contiene de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo se

20 sustituye opcionalmente por un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que opcionalmente contiene de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, aralquilo C7-C14, o arilo C6-C14 opcionalmente sustituido por O-aralquilo C7-C14, o R3 es hidrógeno, halo, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o alcoxicarbonilo C1-C8, o

25 R3 es alquilamino C1-C8 opcionalmente sustituido por OH, R3b, amino, di(alquilo C1C8)amino, -NH-C(=O) -alquilo C1-C8, -NH-SO2-alquilo C1-C8, -NH-C(=O) -NH-R3c, -NHC(=O) -NH-alquilo C1-C8 -R3b , un grupo carbocíclico C3-C15 o por arilo C6-C10 opcionalmente sustituido por ariloxi C6-C10, o R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo y que opcionalmente contiene de 1 a 4 de otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno y azufre, ese grupo se sustituye opcionalmente por 0 a 3R4;

R3a

y R3b son cada uno independientemente un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que 35 consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; opcionalmente sustituido por halo, ciano, oxo, OH,

37 carboxi, nitro, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C1-C8, OH-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, amino-alquilo C1-C8, amino(OH) alquilo C1-C8 y alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido por aminocarbonilo; R3c

es un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, que se sustituye opcionalmente por un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; R3d son independientemente un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros es opcionalmente sustituido por halo, ciano, oxo, OH, carboxi, amino, nitro, alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1C8, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido por aminocarbonilo, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo también se sustituye opcionalmente por halo, ciano, oxo, OH, carboxi, amino, nitro, alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-C8, o alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido por aminocarbonilo;

R4 se selecciona de OH, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por OH, alcoxi C1C8, aralquilo C7-C14 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, halógeno arilo C6C10, o O-arilo C6-C10, alcoxi C1-C8, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido por OH, alquilo C1C8, O-alquilo C1-C8 o -halógeno, O-arilo C6-C10 opcionalmente sustituido por OH, alquilo C1C8, O-alquilo C1-C8 o -halógeno, y NR4fC(O)NR4gR4h;

R4f, R4h son, independientemente, H, o alquilo C1-C8; R4g es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene por lo menos un 25 heteroátomo en el anillo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; y A se selecciona de

**(Ver fórmula)**

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso como un producto farmacéutico.

3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en combinación con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica o antitusígena, dicho

compuesto y dicha sustancia de fármaco está en la misma o diferente composición farmacéutica.

4. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de

acuerdo con la Reivindicación 1, opcionalmente junto con un diluyente o portador 5 farmacéuticamente aceptable.

5. Uso de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de las vías respiratorias inflamatoria u obstructiva.

6. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) como se define en la

10 Reivindicación 1, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que comprende las etapas de:

(i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

donde R1a, R1b, R2, U1, U2 son como se definieron anteriormente; y T es un grupo saliente con un compuesto de la fórmula

(III) H-R3 (III) donde R3 es como se define en la Reivindicación 1; y

(ii) remover cualesquier grupos de protección y recuperar el compuesto resultante de 20 la fórmula (II) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.