Derivados de acilbenceno.

Un compuesto representado por la fórmula general (I):**Fórmula**

en la que R1 representa un grupo hidroxi alquilo C1-C6 o un grupo hidroxi cicloalquilo C3-C6

, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el subgrupo de sustituyentes α,

el subgrupo de sustituyentes α es un grupo que consiste en un grupo hidroxilo y un grupo carbamoílo,

R2 representa un grupo metilo o un grupo etilo,

R3 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, y

R4 representa un átomo de halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2011/073489.

Solicitante: DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 3-5-1, NIHONBASHI HONCHO CHUO-KU TOKYO 103-8426 JAPON.

Inventor/es: MATSUMOTO,KOJI, YAMANOI,SHIGEO, NAMIKI,HIDENORI, KATAGIRI,TAKAHIRO, OCHIAI,YUICHI, HATTA,MADOKA, TAKAHASHI,KANAKO, YOSHITOMI,TOMOMI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P43/00 (Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P3/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P31/00 (Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/06 (Antihiperlipidémicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/10 (para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos en... > A61P9/10 (para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas; p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario... > A61P13/12 (de los riñones)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos en... > A61P9/04 (Agentes inotrópicos, p. ej. estimulantes de la contracción cardíaca; Medicamentos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos en... > A61P9/12 (Antihipertensivos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/04 (Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D271/06 (Oxadiazoles-1,2,4; Oxadiazoles-1,2,4 hidrogenados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4245 (Oxadiazoles)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos > A61P27/12 (para las cataratas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos de... > A61P7/10 (Agentes antiedematosos; Diureticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas del... > A61P19/06 (Agentes antigotosos, p.ej.agentes antihiperuricémicos o uricosúricos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P1/18 (para el tratamiento de trastornos pancreáticos, p.ej. enzimas pancreáticas)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de acilbenceno Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de acilbenceno, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y a una composición farmacéutica que los contiene como principios activos, que tienen una acción hipoglucémica y/o una acción protectora sobre las células (3 o sobre el páncreas.

Técnica anterior

La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica que se caracteriza principalmente por un estado hiperglucémico crónico debido a una falta de acción de la insulina. El tratamiento de la diabetes generalmente se realiza con terapia farmacológica junto con terapia dietética y terapia de ejercicio. Los ejemplos de agentes hipoglucémicos orales en uso, que son una clase de fármacos terapéuticos para la diabetes, incluyen agentes de biguanida y agentes de tiazolidinodiona que mejoran la insulinorresistencia; agentes de sulfonilurea y fármacos glinídicos que promueven la secreción de insulina de las células (3 o del páncreas; e inhibidores de la a-glucosidasa que inhiben la absorción de azúcares.

Sin embargo, se ha notificado que los agentes de biguanida tienen efectos secundarios adversos tales como síntomas digestivos y acidosis láctica; los agentes de tiazolidinodiona tienen efectos secundarios adversos, tales como, aumento de peso y edema; los agentes de sulfonilurea y fármacos glidínicos tienen efectos secundarios adversos tales como hipoglucemia o insuficiencia secundaria debida al uso prolongado; y los inhibidores de la a- glucosidasa tienen efectos secundarios adversos, tales como, diarrea. Por lo tanto, se desea el desarrollo de un agente hipoglucémico oral que pueda abordar dichos problemas.

Además, en los últimos años, los compuestos de piperidina se han desarrollado como agentes hipoglucémicos orales que tienen nuevas estructuras (véase, por ejemplo, la Literatura de Patente 1 a 4). Aun adicionalmente, se han desvelado compuestos de oxadiazol (véase, por ejemplo, la Literatura de Patente 5 a 7).

Lista de citas

Literatura de Patente

Literatura de Patente 1: documento WO 7/116229 Literatura de Patente 2: documento WO 7/396 Literatura de Patente 3: documento WO 7/3962 Literatura de Patente 4: documento WO 5/61489 Literatura de Patente 5: documento WO 11/16469 Literatura de Patente 6: documento WO 11/1647 Literatura de Patente 7: documento WO 2/16332

Sumario de la invención

Problemas a resolver por la invención

Sin embargo, los compuestos de piperidina presentan el inconveniente de que no puede obtenerse fácilmente una acción hipoglucémica y protectora sobre las células (3 o sobre el páncreas que sea suficiente. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tienen una nueva estructura que no se ha descrito ni sugerido en la literatura previa de patentes y que tiene una excelente acción hipoglucémica y protectora sobre las células (3 o sobre el páncreas; una composición farmacéutica que tiene un excelente efecto terapéutico y/o profiláctico en la diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2 y similares, que producen un aumento en el nivel de azúcar en sangre debido al metabolismo anómalo de azúcares; y una composición farmacéutica que tiene una acción protectora sobre las células (3 o sobre el páncreas.

Medios para Resolver los Problemas

La presente invención proporciona:

(1) un compuesto representado por la fórmula general (I):

[Fórmula Química 1]

o

**(Ver fórmula)**

R

,3

en la que R1 representa un grupo hidroxi alquilo C1-C6 o un grupo hidroxi cicloalquilo C3-C6, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el subgrupo de sustituyentes a, el subgrupo de sustituyentes a es un grupo que consiste en un grupo hidroxilo y un grupo carbamoílo,

R2 representa un grupo metilo o un grupo etilo,

R3 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, y R4 representa un átomo de halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(2) el compuesto como se expone en el punto (1), en el que R1 representa un grupo hidroxi alquilo C1-C3 o un grupo hidroxi cicloalquilo C3-C4, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el subgrupo de sustituyentes a;

(3) el compuesto como se ha expuesto en el punto (1), en el que R1 representa un grupo hidroxietilo, un grupo hidroxipropilo, un grupo hidroxiisopropilo, o un grupo hidroxiciclopentilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el subgrupo de sustituyentes a;

(4) el compuesto como se ha expuesto en uno cualquiera de los puntos (1) a (3), en el que R3 representa un grupo alquilo C1-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C4, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;

(5) el compuesto como se ha expuesto en uno cualquiera de los puntos (1) a (3), en el que R3 representa un grupo isopropilo, un grupo tere-butilo, un grupo ciclopropilo o un grupo ciclobutilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un átomo de halógeno;

(6) el compuesto como se ha expuesto en uno cualquiera de los puntos (1) a (5), en el que R4 representa un átomo de flúor;

(7) un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes compuestos:

4-((5-{((1R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-2- fluorobenzamida,

N-[(1 S)-2-amino-1-(hidroximetil)-2-oxoetil]-4-(5-{(1R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxilpropil}-1,2,4-oxadiazol-3- il)-2-fluorobenzamida,

4-((5-{(1R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-

metiletil]benzamida,

4-((5-{(1R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1S)-2-hidroxi-1-

metiletil]benzamida,

4-((5-{(1R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-2-

fluorobenzamida,

4-((5-{(1R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1,2,9-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidroxi-1- (hi d rox i meti I) eti I] be nza mid a,

4-((5-{(1R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]etil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidroxi-1- (hi d rox i meti I) eti I] be nza mid a,

4-((5-{(1R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]etil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1S)-2-hidroxi-1-

metiletil]benzamida,

4-((5-{(1 R)-1 -[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]etil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1 R,2R)-2- hidroxiciclopentil]benzamida,

4-((5-{(1R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]etil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-

metiletil]benzamida,

4-((5-{(1R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]etil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1S,2S)-2-

hidroxiciclopentil]benzamida,

4-((5-{(1 R)-1 -[4-(2,2-dimetilpropanoil)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidroxi-1 - (hidroximetil)etil]benzamida,

4-((5-[(1R)-1-[4-(ciclobutilcarbonil)fenoxilpropil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidroxi-1-

(hidroximetil)etil]benzamida,

2-fluoro-4-{5-[(1R)-1-{4-[(1-fluorociclopropil)carbonil]fenoxi}propil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-N-[2-hidroxi-1-

(hidroximetil)etil]benzamida,

2-fluoro-N-[{1 R)-2-hidroxi-1 -metiletil]-4-{5-[(1 R)-1 -(4-¡sobutirilfenoxi)propil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzamida, y 2-fluoro-N-[2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]-4-{5-[(1 R)-1 -(isobutirilfenoxi)propil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}benzam¡da;

(8) una composición farmacéutica que contiene, como un principio activo, el compuesto como se ha expuesto... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto representado por la fórmula general (I):

[Fórmula Química 1]

o

**(Ver fórmula)**

(i)

en la que R1 representa un grupo hidroxi alquilo C1-C6 o un grupo hidroxi cicloalquilo C3-C6, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el subgrupo de sustituyentes a, el subgrupo de sustituyentes a es un grupo que consiste en un grupo hidroxilo y un grupo carbamoílo,

R2 representa un grupo metilo o un grupo etilo,

R3 representa un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, y R4 representa un átomo de halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 representa un grupo hidroxi alquilo C1-C3 o un grupo hidroxi cicloalquilo C3-C4, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el subgrupo de sustituyentes a.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 representa un grupo hidroxietilo, un grupo hidroxipropilo, un grupo hidroxiisopropilo, o un grupo hidroxiciclopentilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el subgrupo de sustituyentes a.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 representa un grupo alquilo C1-C4 o un grupo cicloalquilo C3-C4, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 representa un grupo isopropilo, un grupo tere-butilo, un grupo ciclopropilo o un grupo ciclobutilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un átomo de halógeno.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 representa un átomo de flúor.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes compuestos:

4-((5-{(1 R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-[(2s)-2,3-dihidroxipropil]-2- fluorobenzamida;

N-[(1S)-2-amino-1-(hidroximetil)-2-oxoetil]-4-(5-{(1R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-

fluorobenzamida;

4-((5-{(1R]-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-

metiletil]benzamida;

4-((5-{(1R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1S)-2-hidroxi-1-

metiletil]benzamida;

4-((5-{(1R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-N-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-2-

fluorobenzamida;

4-((5-{(1R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidroxi-1-

(hidroximetil)etil]benzamida;

4-((5-{(1 R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]etil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-hidroxi-1- (hidroximetil)etil]benzamida;

4-((5-{(1R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]etil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1S)-2-hidroxi-1-

metiletil]benzamida;

4-((5-{(1R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]etil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-(1R,2R)-2-

hidroxiciclopentil]benzamida;

4-((5-{(1R)-1-[9-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]etil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-

metiletil]benzamida;

4-((5-{(1R)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)fenoxi]etil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[(1s,2S)-2-

hidroxic¡clopent¡l]benzam¡da;

4-((5-{(1R]-1-[4-(2,2-dimet¡lpropanoil)fenoxi]prop¡l-1-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-fluoro-N-[2-h¡drox¡-1-

(hidroximetil)et¡l]benzam¡da;

4-((5-[(1R)-1-[4-(ciclbut¡lcarbon¡l)fenox¡]prop¡l}-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2-fluoro-N-[2-h¡drox¡-1- 5 (hidroximetil)et¡l]benzam¡da;

2-fluoro-4-[5-[(1R)-1-{4-[(1-fluoroc¡clopropil)carbon¡l]fenoxi}propil]-1,2,4-oxad¡azol-3-il}-N-[2-h¡droxi-1-

(hidroximet¡l)et¡l]benzam¡da;

2-fluoro-N-[(1 R)-2-h¡droxi-1 -metiletil]-4-[5-[(1 R)-1 -(4-isobutirilfenoxi)prop¡l]-1,2,4-oxadiazol-3-¡l}benzam¡da; y

2-fluoro-N-[2-h¡drox¡-1-(h¡drox¡met¡l)etil]-4H^-[(1R)-1-(¡sokiitirilfenoxi)prop¡l]-1,2,9-oxadiazol-3-¡l}benzam¡da.

8. Una composición farmacéutica que comprende, como un principio activo, el compuesto de acuerdo con una

cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2 u obesidad.

1. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, para su uso en la protección de las células (3 o del

páncreas.

11. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica.

12. El uso según la reivindicación 11, en el que la composición farmacéutica es para el tratamiento de la diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2 u obesidad.

13. El uso según la reivindicación 11, en el que la composición farmacéutica es para la protección de las células p o

el páncreas.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2 u obesidad.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en la protección de las células p o

del páncreas.