Derivados de ácido carboxílico con un anillo de oxazolopirimidina 2,5-sustituido.

Compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas,

o una mezcla de formasestereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvatofisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos,**Fórmula**

en el que

A se elige de NH, O y S;

X se elige de alcano (C1-C6)-diilo, alqueno (C2-C6)-diilo, alquino (C2-C6)-diilo, cicloalcano (C3-C7)-diilo y alcano(C1-C6)-diil-oxi, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos odiferentes, seleccionados de flúor e hidroxi, en donde el átomo de oxígeno del grupo alcanodiil (C1-C6)-oxi estáunido al grupo R2;

R1 se elige entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CzH2z-, en donde z se elige entre 0, 1 y 2;R2 se elige entre fenileno y un resto divalente de un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros a 6miembros, que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, dondeuno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R21, y donde elfenileno y el resto divalente de un heterociclo aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomosde carbono del anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes;

R3 se elige de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquil (C3-C7)-CuH2u- y Het-CvH2v-, endonde u y v se seleccionan de 1 y 2, o R3 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, de 3 miembros a 10miembros, saturado o insaturado, que comprende 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo idénticos o diferentes,seleccionados de N, O y S, en donde uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo pueden portar un átomo dehidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4) y uno o dos de los átomos de azufre en el anillo pueden portar uno odos grupos oxo, y en donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbonoen el anillo con sustituyentes R31 idénticos o diferentes;

R21 se elige entre alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C7)-CwH2w- y oxi, en donde w se elige entre 0, 1 y 2;

R22 se elige de halógeno, hidrox1, alquil (C1-C4)-, alquiloxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-S(O)m-, amino, nitro, ciano,hidroxicarbonilo, alquil (C1-C4)-oxicarbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo;

R31 se elige de halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, alquil (C1-C4)-S(O)m-,amino, alquil (C1-C4)-amino, di(alquil (C1-C4))amino, alquil (C1-C4)-carbonilamino, alquil (C1-C4)-sulfonilamino,nitro, ciano, alquil (C1-C4)-carbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C4)-aminosulfonilo y di(alquil (C1-C4))aminosulfonilo;

Het representa un resto de un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 1ó 2 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S y que se une a través de un átomo decarbono del anillo, donde el resto de un heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentesiguales o diferentes elegidos entre flúor y alquilo (C1-C4);

m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/050301.

Solicitante: SANOFI.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 54, RUE DE LA BOETIE 75008 PARIS FRANCIA.

Inventor/es: KADEREIT,DIETER, HACHTEL,STEPHANIE, SCHAEFER,MATTHIAS, DIETRICH,AXEL, HUEBSCHLE,THOMAS, HISS,KATRIN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/519 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
  • A61P9/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07D498/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.

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Derivados de ácido carboxílico con un anillo de oxazolopirimidina 2,5-sustituido.

Fragmento de la descripción:

Derivados de ácido carboxílico con un anillo de oxazolopirimidina 2, 5-sustituido La presente invención se refiere a derivados de ácido carboxílico con un anillo de oxazolopirimidina 2, 5sustituido, así como a sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

En la técnica anterior (véase el documento WO 2009/154775) ya se describen compuestos estructuralmente similares, los cuales son adecuados para tratar la esclerosis múltiple. El modo de acción de estos compuestos consiste en provocar una desensibilización de la vía de señalización de EDG-1 al activar el receptor EDG-1 (el denominado superagonismo) , el cual es luego equivalente a un antagonismo funcional de la vía de señalización de EDG-1. Sistémicamente significa que, especialmente en linfocitos, la vía de señalización de EDG-1 está permanentemente suprimida, como resultado de lo cual estás células no pueden ya seguir quimiotácticamente el gradiente de S1P entre la sangre y el fluido linfático. Esto significa que los linfocitos afectados ya no pueden abandonar el tejido linfático secundario (retorno "homing" incrementado) y se reduce grandemente el número de linfocitos que circulan libremente en el plasma. Esta deficiencia de linfocitos en el plasma (linfopenia) provoca una inmunosupresión, la cual se requiere obligatoriamente para el mecanismo de acción de los moduladores del receptor EDG-1 descrito en el documento WO 2009/154775.

El documento WO 2010/006704 da a conocer compuestos que modulan la actividad del receptor EDG-1.

El objeto de la presente invención era proporcionar compuestos que fuesen adecuados específicamente para el tratamiento de trastornos en la curación de heridas en pacientes con diabetes. Además, era deseable proporcionar compuestos que fuesen adecuados para el tratamiento del síndrome del pie diabético (DFS - siglas en alemán) . Además, era deseable lograr una activación reproducible de la vía de señalización del receptor EDG-1, la cual permite con ello, en términos farmacológicos, una activación persistente de la vía de señalización de EDG-1.

La presente invención se refiere a compuestos de oxazolopirimidina de la fórmula I,

R1 ON NIR2X R3 O

O NA

en la que A, R1, R2 , R3 y X se definen como se indica a continuación. El mecanismo de acción de los compuestos de la fórmula I no se basa, pues, en la desensibilización de la vía de señalización de EDG-1 y, por lo tanto, es diametralmente opuesto al mecanismo de acción descrito en el documento WO 2009/154775. La invención se refiere además a procesos para la preparación de compuestos de la fórmula I, a su uso, en particular como ingredientes activos en productos farmacéuticos, y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Comparados con gente sana, los pacientes con diabetes tienen una curación retardada de las heridas y una tasa de infección incrementada, especialmente en el caso de hiperglucemia a largo plazo, provocada, por ejemplo, por una deficiente regulación del azúcar en sangre. Las causas incluyen trastornos criculatorios, especialmente en la zona de los vasos pequeños, que conducen a un suministro deteriorado de oxígeno y nutrientes al tejido. Además de ello, se reduce la división celular y la tasa de migración celular de queratinocitos, fibroblastos y células endoteliales dermales. Adicionalmente, se restringe la actividad de diversas células de defensa (granulocitos) con una fagocitosis reducida (envolviendo y destruyendo bacterias) . La función de los anticuerpos (inmunoglobulinas) contra las bacterias también queda restringido en el caso de elevados valores de azúcar en sangre. Por consiguiente, las heridas y las infecciones en pacientes con diabetes han de ser cuidadas de un modo particular.

El receptor Edg-1 es un miembro de la familia de receptores de genes de diferenciación endotelial (Edg) de los ocho GPCR (receptores acoplados a proteínas G) de clase A identificados actualmente. Esta familia puede dividirse en subfamilias de receptores activados por esfingosina-1-fosfato (S1P) (cinco miembros) y receptores activados por ácido lisofosfatídico (LPA; tres miembros) . El ligando endógeno S1P es un lisofosfolípido pluripotente que actúa sobre diferentes tipos celulares por medio de la activación de GPCR de la familia de receptores Edg, particularmente Edg-1 (= S1P1) , Edg-3 (= S1P3) , Edg-5 (= S1P2) , Edg-6 (= S1P4) y Edg-8 (S1P5) . A pesar de que también se describe a S1P como un mensajero intracelular, numerosas respuestas celulares de S1P están mediadas a través de la activación de receptores Edg. S1P es generado por la familia de enzimas de esfingosina quinasas (SPHK - siglas en inglés) y es degradado por diferentes fosfatasas o liasas.

Objeto de la presente invención es un compuesto de oxazolopirimidina de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas, o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de los mismos,

R1 O O X R2 N O N N A R3 I

en el que

A se elige de NH, O y S;

X se elige de alcano (C1-C6) -diilo, alqueno (C2-C6) -diilo, alquino (C2-C6) -diilo, cicloalcano (C3-C7) -diilo y alcano (C1-C6) -diil-oxi, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de flúor e hidroxi, en donde el átomo de oxígeno del grupo alcanodiil (C1-C6) -oxi está unido al grupo R2;

R1 se elige entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7) -CzH2z-, en donde z se elige entre 0, 1 y 2;

R2 se elige entre fenileno y un resto divalente de un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros a 6 miembros, que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R21, y donde el fenileno y el resto divalente de un heterociclo aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes;

R3 se elige de alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquil (C3-C7) -CuH2u- y Het-CvH2v-, en donde u y v se seleccionan de 1 y 2, o R3 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, de 3 miembros a 10 miembros, saturado o insaturado, que comprende 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo idénticos o diferentes, seleccionados de N, O y S, en donde uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo pueden portar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4) y uno o dos de los átomos de azufre en el anillo pueden portar uno o dos grupos oxo, y en donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono en el anillo con sustituyentes R31 idénticos o diferentes;

R21 se elige entre alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C7) -CwH2w- y oxi, en donde w se elige entre 0, 1 y 2;

R22

se elige de halógeno, hidroxi, alquil (C1-C4) -, alquiloxi (C1-C4) , alquil (C1-C4) -S (O) m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alquil (C1-C4) -oxicarbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo;

R31 se elige de halógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , hidroxi, alquiloxi (C1-C4) , oxo, alquil (C1-C4) -S (O) m-, amino, alquil (C1-C4) -amino, di (alquil (C1-C4) ) amino, alquil (C1-C4) -carbonilamino, alquil (C1-C4) -sulfonilamino, nitro, ciano, alquil (C1-C4) -carbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C4) -aminosulfonilo y di (alquil (C1C4) ) aminosulfonilo;

Het representa un resto de un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 1 ó 2 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S y que se une a través de un átomo de carbono del anillo, donde el resto de un heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre flúor y alquilo (C1-C4) ;

m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí;

en donde todos los grupos cicloalquilo y cicloalcanodiilo, independientemente entre sí e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre flúor y alquilo (C1-C4) ;

en donde todos los grupos alquilo, alcanodiilo, CuH2u, CvH2v, CwH2w, CzH2z, alquenilo, alquenediilo, alquinilo y alquinodiilo, independientemente entre sí e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor.

Todos los elementos estructurales tales como grupos, sustituyentes, miembros hetero del anillo, números u otras características, por ejemplo grupos alquilo,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas, o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato 5 fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos,

R1 ON

N IR2X

R3 O O

NA

en el que A se elige de NH, O y S;

X se elige de alcano (C1-C6) -diilo, alqueno (C2-C6) -diilo, alquino (C2-C6) -diilo, cicloalcano (C3-C7) -diilo y alcano (C1-C6) -diil-oxi, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de flúor e hidroxi, en donde el átomo de oxígeno del grupo alcanodiil (C1-C6) -oxi está unido al grupo R2;

R1 se elige entre hidrógeno, alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7) -CzH2z-, en donde z se elige entre 0, 1 y 2;

R2 se elige entre fenileno y un resto divalente de un heterociclo monocíclico aromático de 5 miembros a 6 miembros, que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S, donde uno de los átomos de nitrógeno del anillo puede llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente R21, y donde el fenileno y el resto divalente de un heterociclo aromático están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 iguales o diferentes;

R3 se elige de alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquil (C3-C7) -CuH2u- y Het-CvH2v-, en donde u y v se seleccionan de 1 y 2, o R3 es un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, de 3 miembros a 10 miembros, saturado o insaturado, que comprende 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos en el anillo idénticos o diferentes, seleccionados de N, O y S, en donde uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo pueden portar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4) y uno o dos de los átomos de azufre en el anillo pueden portar uno o dos grupos oxo, y en donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono en el anillo con sustituyentes R31 idénticos o diferentes;

R21 se elige entre alquilo (C1-C4) , cicloalquil (C3-C7) -CwH2w- y oxi, en donde w se elige entre 0, 1 y 2; 35

R22

se elige de halógeno, hidrox1, alquil (C1-C4) -, alquiloxi (C1-C4) , alquil (C1-C4) -S (O) m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alquil (C1-C4) -oxicarbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo;

R31 se elige de halógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , hidroxi, alquiloxi (C1-C4) , oxo, alquil (C1-C4) -S (O) m-,

amino, alquil (C1-C4) -amino, di (alquil (C1-C4) ) amino, alquil (C1-C4) -carbonilamino, alquil (C1-C4) -sulfonilamino, nitro, ciano, alquil (C1-C4) -carbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C4) -aminosulfonilo y di (alquil (C1C4) ) aminosulfonilo;

Het representa un resto de un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende 1

ó 2 heteroátomos en el anillo iguales o diferentes elegidos entre N, O y S y que se une a través de un átomo de carbono del anillo, donde el resto de un heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre flúor y alquilo (C1-C4) ;

m se elige entre 0, 1 y 2, donde todos los números m son independientes entre sí;

en donde todos los grupos cicloalquilo y cicloalcanodiilo, independientemente entre sí e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre flúor y alquilo (C1-C4) ;

en donde todos los grupos alquilo, alcanodiilo, CuH2u, CvH2v, CwH2w, CzH2z, alquenilo, alquenediilo, alquinilo y alquinodiilo, independientemente entre sí e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor.

2. Compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A se elige de O y

S.

3. Compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 y 2, en donde X se selecciona de alcano (C1-C6) -diilo, alqueno (C2-C6) -diilo y alcano (C1-C6) -diil-oxi.

4. Compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 se elige de fenileno y piridindiilo, en donde el fenileno y el piridindiilo están opcionamente sustituidos, en uno o más átomos de carbono del anillo, con sustituyentes R22 idénticos o diferentes.

5. Compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R3 se elige de alquilo (C1-C6) , cicloalquil (C3-C7) -CuH2u- y Het-CvH2v-, en donde u y v se eligen de 1 y 2, o R3 representa un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, de 3 miembros a 10 miembros, saturado o insaturado, que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos en el anillo idénticos o diferentes, seleccionados de N, O y S, en donde uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo pueden portar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4) y uno o dos de los átomos de azufre en el anillo pueden portar uno o dos grupos oxo, y en donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono en el anillo con sustituyentes R31 idénticos

o diferentes; Het representa un resto de un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 6 miembros, que comprende 1 heteroátomo del anillo elegido entre N, O y S y que se une a través de un átomo de carbono del anillo, donde el resto de un heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre flúor y alquilo (C1-C4) ;

6. Compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en donde A se elige de O y S; X se elige de alcano (C1-C6) -diilo, alqueno (C2-C6) -diilo y alcano (C1-C6) -diil-oxi; R2 se elige de fenileno y piridindiilo, en donde el fenileno y el piridindiilo están opcionalmente sustituidos en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 idénticos o diferentes; R3 se elige de alquilo (C1-C6) , cicloalquil (C3-C7) -CuH2u- y Het-CvH2v-, en donde u y v se eligen de 1 y 2, o R3 representa un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, de 3 miembros a 10 miembros, saturado o insaturado, que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos en el anillo idénticos o diferentes, seleccionados de N, O y S, en donde uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo pueden portar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4) y uno o dos de los átomos de azufre en el anillo pueden portar uno o dos grupos oxo, y en donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono en el anillo con sustituyentes R31 idénticos o diferentes; Het representa un resto de un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 6 miembros, que comprende 1 heteroátomo del anillo elegido entre N, O y S y que se une a través de un átomo de carbono del anillo, donde el resto de un heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre flúor y alquilo (C1-C4) ;

7. Compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en donde A representa O.

8. Compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, en donde A representa O;

X se elige de alcano (C1-C6) -diilo y alcanodiil (C1-C6) -oxi; R1 se elige entre hidrógeno y alquilo (C1-C5) ; R2 representa fenileno que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 idénticos o diferentes; R3 se elige de alquilo (C1-C6) , cicloalquil (C3-C7) -CuH2u- y Het-CvH2v-, en donde u y v se eligen de 1 y 2, o R3 representa un resto de un anillo monocíclico o bicíclico, de 3 miembros a 7 miembros, saturado o insaturado, que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos en el anillo idénticos o diferentes, seleccionados de N, O y S, en donde uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo pueden portar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4) y uno o dos de los átomos de azufre en el anillo pueden portar uno o dos grupos oxo, y en donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono en el anillo con sustituyentes R31 idénticos o diferentes; R22 se elige de halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C4) y alquil (C1-C4) -oxi; R31 se elige de halógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , hidroxi y alquil (C1-C4) -oxi; Het representa un resto de un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 6 miembros, que comprende 1 heteroátomo del anillo elegido entre O y S y que se une a través de un átomo de carbono del anillo, donde el resto de un heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre flúor y alquilo (C1-C4) ; donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre flúor y alquilo (C1-C4) ; en donde todos los grupos alquilo, alcanodiilo, CuH2u y CvH2v, independientemente entre sí e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor.

9. Compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8, en donde A representa O; X se elige de alcano (C1-C6) -diilo y alcanodiil (C1-C6) -oxi; R1 se elige entre hidrógeno y alquilo (C1-C4) ; R2 representa fenileno que está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R22 idénticos o diferentes; R3 representa un resto de un anillo monocíclico, saturado o insaturado, de 3 miembros a 7 miembros, que comprende 0 ó 1 heteroátomos en el anillo, seleccionados entre N, O y S, en donde un átomo de nitrógeno puede portar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4) y un átomo de azufre del anillo puede portar uno o dos grupos oxo, y en donde el resto de un anillo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo con sustituyentes R31 iguales o diferentes; R22 se elige de halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C4) y alquil (C1-C4) -oxi; R31 se elige de halógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C7) , hidroxi y alquil (C1-C4) -oxi; donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre flúor y alquilo (C1-C4) ; donde todos los grupos alquilo y alcanodiilo, independientemente uno de otro e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor.

10. Compuesto de la fórmula I, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, seleccionado de ácido [2, 6-dimetil-4- (5-fenoxi-oxazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il) -fenoxi]-acético, ácido (E) -3-{4-[5- (2-fluoro-fenoxi) -oxazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il]-fenil}-acrílico, ácido {4-[5- (2, 4-difluoro-fenoxi) -oxazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-acético, ácido {4-[5- (2, 5-difluoro-fenoxi) -oxazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-acético, ácido {4-[5- (2-fluoro-4-metil-fenoxi) -oxazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-acético, ácido {4-[5- (2-fluoro-fenoxi) -oxazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-acético, ácido 2-{4-[5- (2-fluoro-fenoxi) -oxazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-propiónico, ácido {4-[5- (3-cloro-fenoxi) -oxazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-acético, ácido {4-[5- (3-fluoro-4-metil-fenoxi) -oxazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-acético, ácido {4-[5- (5-fluoro-2-metil-fenoxi) -oxazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-acético, y ácido {4-[5- (4-cloro-fenoxi) -oxazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-acético.

11. Compuesto de la fórmula I, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, seleccionado de ácido {4-[5- (2-fluoro-4-metil-fenoxi) -oxazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-acético, ácido {4-[5- (2-fluoro-fenoxi) -oxazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-acético,

ácido {4-[5- (3-cloro-fenoxi) -oxazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-acético, ácido {4-[5- (3-fluoro-4-metil-fenoxi) -oxazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-acético, ácido {4-[5- (5-fluoro-2-metil-fenoxi) -oxazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-acético, y ácido {4-[5- (4-cloro-fenoxi) -oxazolo[5, 4-d]pirimidin-2-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-acético.

12. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la

fórmula III,

R1 O O X R2 N O N N L1 R3 AH III R1 O O X R2 N O N N A R3

II I

en donde los grupos A, X, R1, R2 y R3 en los compuestos de las fórmulas II y III se definen como en los compuestos de la fórmula I y, además, pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor, y el grupo L1 representa un átomo de halógeno o un grupo de la fórmula -S (O) -Alk o S (O) 2-Alk, en donde Alk es alquilo (C1-C4) .

13. Composición farmacéutica, que contiene al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, para uso como una sustancia farmacéutica.

15. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, para el tratamiento de trastornos en la curación de heridas.

16. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, para la curación de heridas.

17. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, para la curación de heridas en diabéticos.

18. Compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, para el tratamiento del síndrome del pie diabético.


 

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