DERIVADOS DE ÁCIDO-30-AMIDA GLICIRRETÍNICO Y USOS DE LOS MISMOS.
Compuesto de fórmula general I, donde,R1 es halógeno, -OH, -OR1,
-OCOR1', -OCOCH2CH2COOH, -OCOCH2 CH2 COOR1', -NH2, -NHR1', -N(R1')2, -NHCOR1', -O(CH2)1-3 COOH o -O(CH2)1-3 COOR1', donde R1' es alquilo C1-C5; R2 es fenilo, o fenilo que es mono- o poli-sustituido por halógeno, hidróxilo, ciano, carboxilo, carboxi-alquilo C1-C3, alquilo C1-C8, amino, nitro, alquilamino C1-C8 o di(alquil C1-C8)amino, alcoxi C1-C8, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido por halógeno, o alquilcarbonilo C1-C8; o un grupo heterocíclico de 5 o 6 elementos conteniendo azufre, oxígeno, o nitrógeno como heteroátomo, o un grupo heterocíclico de 5 o 6 elementos que es mono- o poli-sustituido por un grupo halógeno, hidróxilo, ciano, carboxilo, carboxi-alquilo C1-C3, alquilo C1-C8, amino, nitro, alcoxi C1-C8, o alquilcarbonilo C1-C8; X es CH2 o C=O; y hidrógeno en posición 18 está en estereoisómero R o S; o una sal derivada farmacéuticamente aceptable
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CN2006/002711.
Solicitante: TIANJIN INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL RESEARCH.
Nacionalidad solicitante: China.
Dirección: 308, AN SHAN XI DAO, NANKAI DISTRICT TIANJIN 300193 CHINA.
Inventor/es: ZHANG,SHIJUN, XU,WEIREN, TANG,LIDA, WANG,JIANWU, YONG,JIANPING, WANG,YULI, LIU,LIJUN, REN,XIAOWEN.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 16 de Octubre de 2006.
Fecha Concesión Europea: 11 de Agosto de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/415 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2-Diazoles.
- C07D261/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 261/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,2 u oxazol-1,2 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
Clasificación PCT:
- A61K31/415 A61K 31/00 […] › 1,2-Diazoles.
- A61P1/16 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para el tratamiento de trastornos de la vesícula biliar o del hígado, p.ej.protectores hepáticos, colagogos, litolíticos.
- A61P11/14 A61P […] › A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Agentes antitusígenos.
- A61P25/04 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.
- A61P31/12 A61P […] › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
- A61P37/08 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14).
- C07D261/08 C07D 261/00 […] › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D413/04 C07D 413/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
Fragmento de la descripción:
Derivados de ácido-30-amida glicirretínico y usos de los mismos.
Campo técnico
La presente invención se refiere al campo farmacéutico asociado a la inflamación, inmunidad o infección, y en particular, a derivados de ácido-30-amida glicirretínico que presentan propiedades antiinflamatorias, analgésicas, antialérgicas, de prevención de la tos, de protección del hígado y propiedades antivíricas y sus procesos de preparación, y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Antecedentes de la invención
Ácido glicirrícico y ácido glicirretínico tienen efectos en el alivio o eliminación de la inflamación, dolor, alergia, y úlcera, protección contra virus, mejora de la inmunidad, protección del hígado y similares. El ácido glicirrícico en forma de inyección es ahora muy usado para el tratamiento clínico de la hepatitis; Carbenoxolona sódica y glicirrizato de zinc se usan para tratar la úlcera gástrica; y ácido glicirretínico en forma de inyección se usa para tratar la enfermedad de Addison. Ácido glicirretínico, no obstante, tiene una estructura química parcialmente similar a la hormona suprarrenal cortical y así produce efectos secundarios, típicos de fármacos de hormonas, principalmente efectos tipo aldosterona mientras se usan clínicamente en una gran cantidad. Estos efectos secundarios llevan a retención de sodio y excreción de potasio aumentadas, dando así como resultado edema, hipertensión, hipopotasemia, etc. Véase Liang Qing, Pseudo-aldosteronosis caused by glycyrrhizic acid, Chinese Traditional and Herbal Drugs Communication, 1979, 6: 45-46: Wu P., Zhang Y., Liu Y., Effects of glycyrrhizin on production of vascular aldosterone and corticosterone, Horm-Res., 1999, 51 (4): 189-192.
WO 02072084 expone amidas glicirretínicas como inhibidores de 11-HSD y su uso médico.
Resumen de la invención
Es un objeto de la invención proporcionar un compuesto que tiene fórmula general I y una sal derivada farmacéuticamente aceptable, que muestra mayor actividad farmacéutica y efectos secundarios reducidos, y así superan los defectos y las desventajas de la técnica anterior.
Es otro objeto de la invención proporcionar un proceso para preparar el compuesto de fórmula general I y una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
Es todavía otro objeto de la invención proporcionar una composición farmacéutica conteniendo el compuesto de fórmula general I o una sal derivada farmacéuticamente aceptable como sustancia activa y un(os) portador(es) aceptable(s) farmacéuticamente, excipiente(s) o diluyente(s), y uso de los mismos en antiinflamación, analgesia, antialergia, prevención de la tos, protección del hígado, antivirus, etc.
La invención se describirá en detalle a continuación en vista de su objeto.
El compuesto de fórmula general I de la invención tiene la siguiente estructura:
donde
hidrógeno en la posición 18 puede estar en estereoisómero R o S.
Compuesto preferido de fórmula I o una sal derivada farmacéuticamente aceptable son aquellos donde
hidrógeno en posición 18 está en la configuración R (18-β isómero) o S (18-α isómero).
Compuestos más preferidos de fórmula I se muestran en la siguiente tabla. En la tabla, todos los compuestos están en la forma de 18-β isómeros (configuración de origen natural) a menos que se indique de otra manera.
El compuesto de fórmula I según la invención se puede sintetizar a través de las etapas siguientes:
1. Reaccionar un compuesto de fórmula IIa con amalgamas de zinc en presencia de dioxano y ácido clorhídrico para obtener un compuesto de fórmula IIb, que puede opcionalmente ser además convertido a un compuesto de fórmula IIc:
2. Reaccionar un compuesto de fórmula IIIa, R2C=NOH, con una N-halosuccimida o hipoclorito sódico, y luego, en presencia de una base (p. ej. trietilamina, TEA), con propargilamina para obtener un compuesto de fórmula IIId de forma directa; o
reaccionar un compuesto de fórmula IIIa, R2C=NOH, con una N-halosuccimida o hipoclorito sódico, y luego, en presencia de una base (p. ej. TEA, etc.), con alcohol de propargil para producir un compuesto de fórmula IIIb, que está sujeto a brominación para producir un compuesto de fórmula IIIc, que es sucesivamente sometido a una reacción de aminólisis para obtener un compuesto de fórmula IIId;
donde, R2 es tal como se ha definido anteriormente, y los compuestos de fórmula IIIa están disponibles comercialmente o se pueden preparar por procesos conocidos.
3. Reaccionar un compuesto de fórmula IIId con el compuesto de fórmula IIa o IIb para obtener un compuesto de fórmula Ia,
...
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula general I,
donde,
R1 es halógeno, -OH, -OR1, -OCOR1', -OCOCH2CH2COOH, -OCOCH2 CH2 COOR1', -NH2, -NHR1', -N(R1')2, -NHCOR1', -O(CH2)1-3 COOH o -O(CH2)1-3 COOR1', donde R1' es alquilo C1-C5;
R2 es fenilo, o fenilo que es mono- o poli-sustituido por halógeno, hidróxilo, ciano, carboxilo, carboxi-alquilo C1-C3, alquilo C1-C8, amino, nitro, alquilamino C1-C8 o di(alquil C1-C8)amino, alcoxi C1-C8, alquilo C1-C5 opcionalmente sustituido por halógeno, o alquilcarbonilo C1-C8; o un grupo heterocíclico de 5 o 6 elementos conteniendo azufre, oxígeno, o nitrógeno como heteroátomo, o un grupo heterocíclico de 5 o 6 elementos que es mono- o poli-sustituido por un grupo halógeno, hidróxilo, ciano, carboxilo, carboxi-alquilo C1-C3, alquilo C1-C8, amino, nitro, alcoxi C1-C8, o alquilcarbonilo C1-C8;
X es CH2 o C=O; y
hidrógeno en posición 18 está en estereoisómero R o S;
o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
2. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, donde
R1 es flúor, cloro, bromo, -OH, -OR1', -OCOR1', -OCOCH2CH2COOH, -OCOCH2CH2COOR1', -NH2, -NHR1', -N(R1')2, -NHCOR1', -OCH2COOH o -OCH2COOR1', donde R1' es -CH3, -CH2 CH3, -CH2CH2CH3 o -CH(CH3)2;
R2 es fenilo, o fenilo que es mono- o di-sustituido por un grupo flúor, cloro, bromo, hidróxilo, ciano, carboxilo, carboximetilo, amino, nitro, metoxi, etoxi isopropoxi, metilamino, etilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, acetilo, propionilo, o trifluorometilo; o imidazolilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo, o imidazolilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo que es cada uno mono- o di-sustituido por un grupo flúor, clorina, bromina, hidróxilo, ciano, carboxilo, carboximetilo, amino, nitro, metoxi, etoxi, iso-propoxi, metilamino, etilamino, isopropilamino, butilamino, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, acetilo, propionilo, o trifluorometilo;
X es CH2 o C=O; y
el hidrógeno en posición 18 está en la configuración R o S;
o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
3. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es seleccionado del grupo que consiste en
N-[(3-p-hidroxilfenil-isoxazol-5-il)metil]-glicirretinamida,
N-[(3-p-metilfenil-isoxazol-5-il)metil]-glicirretinamida,
N-[(3-p-fluorofenil-isoxazol-5-il)metil]-glicirretinamida,
N-[(3-o-clorofenil-isoxazol-5-il)metil]-glicirretinamida,
N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-glicirretinamida,
N-[(3-o-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-glicirretinamida,
N-[(3-metil-isoxazol-5-il) metil]-glicirretinamida,
18-α, N-[(3-p-clorofenil-isoxazol-5-il)metil]-glicirretinamida,
N-[(3-p-trifluorometilfenil-isoxazol-5-il)metil]-glicirretinamida,
N-[(3-fenil-isoxazol-5-il)metil]-glicirretinamida,
N-[(3-p-hidroxilfenil-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-p-metilfenil-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-p-fluorofenil-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-o-clorofenil-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-cloro-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-o-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-metil-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-m-clorofenil-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-p-acetilfenil-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
18-α,N-[(3-p-nitrofenil-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-(4-piridin) il-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
N-{[3-(4-cloroimidazol)-5-il-isoxazol-5-il]metil}-11-desoxi-glicirretinamida,
N-{[3-(2,4-diclorofenil)-isoxazol-5-il]metil}-11-desoxi-glicirretinamida,
N-{[3-(2,4-dimetoxifenil)-isoxazol-5-il]metil}-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-p-trifluorometilfenil-isoxazol-5-il)metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-fenil-isoxazol-5-il) metil]-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-o-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-acetoxi-glicirretinamida,
N-[(3-o-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-carboximetoxi-glicirretinamida,
N-[(3-o-clorofenil-isoxazol-5-il)metil]-3-etoxi-glicirretinamida,
N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-amino-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-dietilamino-11-desoxi-glicirretinamida,
N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-acetilamino-11-desoxi-glicirretinamida,
Acetato de {N-[(3-o-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]glicirretinamida-3-oxi}-sodio
Hidrocloruro de N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-amonio-11-desoxi-glicirretinamida,
Acetato de N-[(3-p-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]-3-ammonium-11-desoxiglicirretinamida, y
Acetato de {N-[(3-o-metoxifenil-isoxazol-5-il)metil]glicirretinamida-3-oxi}-trietilamonio
o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
4. Proceso para sintetizar los compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que incluye las etapas de
a. reaccionar un compuesto de fórmula IIa con amalgamas de zinc en presencia de dioxano y ácido clorhídrico para obtener un compuesto de fórmula IIb, y someter el compuesto de fórmula IIa o IIb a una reacción de clorinación para obtener un compuesto de fórmula IIc
b. reaccionar un compuesto de fórmula IIIa, R2C=NOH, con N-halo-succimida o hipoclorito sódico y luego, en presencia de una base, con amina de propargilo para obtener un compuesto de fórmula IIId; o
reaccionar un compuesto de fórmula IIIa, R2C=NOH, con N-halo-succimida o hipoclorito sódico, y luego, en presencia de una base, con alcohol de propargilo para obtener un compuesto de fórmula IIIb, que está sujeto a brominación para producir un compuesto de fórmula IIIc, que está sucesivamente sometido a una reacción de aminólisis para obtener un compuesto de fórmula IIId
c. reaccionar el compuesto de fórmula IIId con el compuesto de fórmula IIa o IIb para obtener un compuesto de fórmula Ia
reaccionar el compuesto de fórmula IIId con el compuesto de fórmula IIc para obtener un compuesto de fórmula Ib
donde X y R2 tiene los significados tal y como se define en la reivindicación 1,
y,
reaccionar el compuesto de la fórmula Ia con un haluro de acetilo, un bromuro de alquilo, un compuesto con carboxi, u otros reactivos, o reaccionar el compuesto de fórmula Ib con amonio, una amina, un alcohol u otros reactivos, para obtener otros compuestos de fórmula I.
5. Uso de los compuestos de fórmula I o la sal derivada farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 en la producción de un medicamento para antiinflamación, antialergia, protección de hígado, antivirus, analgesia, o prevención de la tos.
6. Composición farmacéutica, comprendiendo los compuestos de fórmula I o la sal derivada farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, y un portador o excipiente apropiado.
7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, donde dicha composición está en forma de una formulación sólida o líquida oral, o una inyección.
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