DERIVADOS DEL ÁCIDO 2-(AMINO-3,4-DIOXIDO -1-CICLOBUTEN-1-IL)AMINOALQUILO PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR.

Derivados de ácido 2-(amino-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il)aminoalquilo para el tratamiento del dolor Antecedentes de la invención ES 2 367 356 T3 El dolor se ha caracterizado y se ha descrito de varias maneras diferentes en la literatura. Por ejemplo, el dolor puede ser intenso, localizado, agudo o punzante, y/o sordo, fijo difuso o de quemazón en la naturaleza. El dolor también puede estar centralizado, situándose en el asta posterior de la médula espinal, el tronco encefálico y el cerebro, o periférico, situándose en la zona de la lesión y en el tejido que lo rodea. El dolor que se produce durante periodos de tiempo extensos (es decir, persistente) generalmente se denomina dolor crónico. Ejemplos de dolor crónico incluyen dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor por cáncer. Estos dolores pueden estar relacionados con hiperalgesia y/o alodinia, donde hiperalgesia se refiere a un incremento en la sensibilidad a un estímulo normalmente nocivo y alodinia se refiere a un incremento en la sensibilidad a un estímulo normalmente no nocivo. Un tipo de dolor crónico que carece actualmente de un tratamiento farmacológico adecuado es el dolor neuropático. El dolor neuropático se considera generalmente como un dolor crónico provocado por un daño en o cambios patológicos en los sistemas nerviosos central o periférico. Ejemplos de cambios patológicos relacionados con dolor neuropático incluyen sensibilización neuronal central o periférica prolongada, daño relacionado con sensibilización central de funciones inhibidoras y/o excitadoras del sistema nervioso entre los sistemas nerviosos simpático y parasimpático. Un amplio intervalo de afecciones clínicas se pueden asociar con o forman la base para el dolor neuropático incluyendo, por ejemplo, diabetes, dolor postraumático por amputación, lumbalgia, cáncer, lesión química o toxinas, otras cirugías importantes, daño a los nervios periféricos debido a una compresión de lesión traumática, deficiencias nutricionales, o infecciones tales como herpes VIH. Existen varios tipos de agentes que se usan actualmente para tratar el dolor, tales como por ejemplo, analgésicos no narcóticos tales como aspirina, acetaminofeno o ibuprofeno; fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE); analgésicos narcóticos, tales como morfina, hidromorfona, fentanilo, codeína o meperidina; esteroides tales como prednisona o dexametasona; antidepresivos tricíclicos, tales como amitriptilina, desipramina, o imipramina; antiepilépticos tales como gabapentina, carbamazepina, topiramato, valproato de sodio o fenitoína; o combinaciones de estos diferentes agentes. Sin embargo, estos agentes son normalmente insatisfactorios para tratar el dolor de naturaleza crónica, y pueden tener efectos adversos tales como somnolencia, mareo, sequedad en la boca, aumento de peso, alteración de la memoria, y/o hipotensión ortostática. De interés más reciente ha sido el uso de inhibidores de los receptores de N-metil-D-aspartato ("NMDA") para tratar el dolor (denominados a continuación en el presente documento "antagonistas del receptor de NMDA"). Se ha mostrado que los receptores de NMDA están implicados en un amplio rango de procesos incluyendo, muerte neuronal tras isquemia, plasticidad sináptica asociada con la formación de memoria y la sensibilización central durante el dolor persistente. Se cree que el glutamato, que regula los receptores de NMDA, desempeña un papel clave en el dolor y especialmente en el dolor crónico. Los receptores de NMDA están localizados a lo largo del sistema nervioso central. Los receptores de NMDA son canales de cationes regulados por ligando que modulan el flujo de iones de sodio, potasio y calcio cuando se activan por glutamato en combinación con glicina. Estructuralmente, se cree que el receptor de NMDA consiste en canales heteromultiméricos que contienen dos subunidades principales designadas como NR1 y NR2. Estas subunidades contienen un sitio de unión a glicina, un sitio de unión a glutamato y un sitio de unión a poliamina. Para la subunidad NR1, se han identificado múltiples variantes de ayuste, mientras que para la subunidad NR2, se han identificado cuatro tipos de subunidades individuales (NR2A, NR2B, NR2C y NR2D). El receptor de NMDA también contiene un sitio de unión a Mg ++ situado en el interior del poro del ionóforo del complejo receptor de NMDA/canal, que bloquea el flujo de iones. Parece que la fenciclidina, así como otros compuestos, se unen a este sitio de Mg ++ . Para que PCP tenga acceso al receptor de PCP, en primer lugar se debe abrir el canal por glutamato y glicina (es decir, dependencia de uso). Se han desarrollado distintos antagonistas de NMDA para interaccionar con estos sitios del receptor de NMDA. Por ejemplo, los antagonistas del sitio de glutamato del receptor de NMDA se refieren a aquellos antagonistas que interaccionan con el sitio de unión a glutamato de la subunidad NR2. Ejemplos de antagonistas del sitio de glutamato del receptor de NMDA que han mostrado en modelos que suprimen el dolor incluyen CGS-19755 (Selfotel; ácido cis-4-fosfonometil-2-piperidin-carboxílico), CPP (ácido 3-(2-carboxi-piperazinil-4-il)propil-1-fosfónico) y AP5 (ácido D-2 5-fosfonopentanoico). Véase por ejemplo, Karisten y Gordh, Drugs and Aging 11: 398-412, (1997). Se han identificado otros antagonistas del receptor de NMDA que interaccionan en el sitio de glicina insensible a estricnina (glicina) tales como L701324 (7-cloro-4-hidroxi-3-(3-fenoxi)fenil-2(1H)-quinotina) y en el sitio de poliamina tal como ifenprodil. Los antagonistas bloqueantes del canal del receptor de NMDA no competitivos que se encontrado que son efectivos en la supresión del dolor incluyen dextrometorfano, cetamina, memantina y amantadina. Véase por ejemplo, Hao et al., Pain 66:279-285 (1996); Chaplan et al., J. Pharmacol. Exper. Ther. 280:829-838 (1997); Suzuki et al., Pain 91:101-109, (2000); Bennett, J. Pain Symptom Management 19: S2 (2000); Sang, J. Pain Symp. Manag. 19 (1): S21, (2000). 2 Se han usado antagonistas del receptor de NMDA en ámbitos clínicos para tratar el dolor. Por ejemplo, se ha usado cetamina para tratar dolor por neuralgia postherpética, dolor del miembro fantasma, dolor por lesiones nerviosas posteriores, dolor postoperatorio y dolor por quemadura. Asimismo, por ejemplo se ha usado dextrometorfano para tratar dolor por neuropatía diabética, y dolor postoperatorio; y se ha usado amantadina para tratar el dolor en pacientes con cáncer. La utilidad clínica de estos antagonistas del receptor de NMDA se ha limitado por por efectos adversos tales como cefalea, alteraciones de la función motora tales como ataxia, sedación y/o efectos psicotomiméticos tales como mareo, alucinaciones, disforia o alteraciones de la función cognitiva a dosis analgésicas. Véase por ejemplo, Hao et al., Pain 66:279-285 (1996); Chaplan et al., J. Pharmaco/. Exper. Ther. 280:829-838 (1997); Suzuki et al., Pain 91:101-109, (2000); Bennett, J. Pain Symptom Management 19: S2 (2000); Sang, J. Pain Symp. Manag. 19 (1): S21, (2000). Por ejemplo, el bloqueante del canal del receptor de NMDA de alta afinidad, cetamina, que ocasionalmente se usa para el dolor relacionado con las quemaduras, ha registrado efectos adversos que han limitado su uso en pacientes (Pal et al., Burns 23: 404-412, 1997). Adicionalmente, se suspendió el desarrollo del antagonista bloqueante del canal del receptor de NMDA, dizocilpina (MK-801), debido a los efectos psicotomiméticos similares a los producidos por fenciclidina (es decir, PCP). Se ha sugerido que los bloqueantes del canal de menor afinidad tales como dextrometorfano, amantadina y memantina podrían tener menos efectos adversos que los bloqueantes de alta afinidad (Rogawski, Trends Pharmacol. Sci. 14:325, 1998). En apoyo de esta opinión, el dextrometorfano tuvo efectos analgésicos en pacientes que padecen neuropatía diabética con menos efectos adversos que la cetamina (Sang, J. Pain Symp. Manag. 19 (1): S21, 2000). De forma similar, la amantadina alivió el dolor neuropático quirúrgico en pacientes con cáncer con menos efectos adversos (Hewitt, Clin. J. Pain 16: 573, 2000). Sin embargo, incluso con los antagonistas bloqueantes del canal del receptor de NMDA no competitivos de menor afinidad, al igual que los antagonistas no competitivos de mayor afinidad, se han observado efectos psicotomiméticos indeseables que han obstaculizado su desarrollo. Por ejemplo, en modelos preclínicos, los bloqueantes del canal del receptor de NMDA de afinidades variables producen de forma consistente efectos estimulantes discriminatorios similares a PCP en ratas entrenadas para discriminar entre solución salina y PCP. Memantina, cetamina y dizocilpina son todas sustitutas para los efectos estimulantes discriminatorios similares a PCP en ratas (Nicholson et al., Behav. Pharmacol. 9(3): 231-243, 1998; Mori et al., Behav. Brain... [Seguir leyendo]

R 1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono; R 2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o fenilalquilo de 7 a 12 átomos de carbono; o R 1 y R 2 tomados conjuntamente como Z son -CH2CH2-, -CH2C(R 6 ) (R 7 )CH2- o -CH2C(R 8 )(R 9 )-C(R 10 )(R 11 )CH2-, en los que R 6 , R 8 y R 10 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o hidroxilo y R 7 , R 9 y R 11 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; A es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono; X es CO2R 3 , P(O)(OR 4 )(OR 5 ), 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-ilo o 5-tetrazolilo, en los que R 3 , R 4 y R 5 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del dolor en un mamífero. 2. Una composición farmacéutica que comprende: ES 2 367 356 T3 a) una cantidad efectiva en el tratamiento del dolor de al menos un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: y b) una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un agente de alivio del dolor para su uso en el tratamiento del dolor en un mamífero. 3. Uso de un compuesto que tiene la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor en un mamífero. 4. Uso de una composición farmacéutica que comprende: a) una cantidad efectiva en el tratamiento del dolor de al menos un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un agente de alivio del dolor para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor en un mamífero. 5. Compuesto o composición para su uso, o uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R 1 es hidrógeno, metilo, etilo o bencilo. 6. Compuesto o composición para su uso, o uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R 2 es hidrógeno, metilo, alilo, metalilo o bencilo. 7. Compuesto o composición para su uso, o uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R 1 y R 2 tomados conjuntamente son Z. 8. Compuesto o composición para su uso, o uso como se reivindica en la reivindicación 7, en el que Z es - (CH2)3-. 9. Compuesto o composición para su uso, o uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que A es un alquileno de cadena lineal o ramificada seleccionado de -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -(CH2)3- y -(CH2)4-. 10. Compuesto o composición para su uso, o uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que los sustituyentes para X se seleccionan de carboxilo, fosfonilo o 5-tetrazolilo. 11. Compuesto o composición para su uso, o uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el compuesto de fórmula (I) comprende al menos uno de: N-(2-amino-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il)beta-alanina, 2-[2-[(2-amino-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il)amino]etil]-1,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, 17 ES 2 367 356 T3 N-(2-amino-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il)-N-(2-propenil)glicina, ácido [2-[(2-amino-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il)amino]etil]fosfónico, ácido [(E)-4-[(2-amino-3,4-dioxo-1-cictobuten-1-il}amino]-2-butenil]fosfónico, ácido [2-[(2-amino-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1il)metilamino]etil]fosfónico, ácido [2-(7,8-dioxo-2,5-diazabiciclo[4.2.0]oct-1(6)-en-2-il)etil]fosfónico, ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il)etil]fosfónico, ácido [2-(4-hidroxi-8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)en-2-il)etil]fosfónico, ácido 8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-eno-2-acético, 2-[(1H-tetrazol-5-il)metil]-2,6-diazabiciclo[5.2.0]-non-1-(7)-eno-8,9-diona, ácido [2-(9,10-dioxo-2,7-diazabiciclo[6.2.0]dec-1(8)-en-2-il)etil]fosfónico, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de éstos. 12. Compuesto o composición para su uso, o uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el dolor es dolor agudo o dolor crónico. 13. Compuesto o composición para su uso, o uso como se reivindica en las reivindicación 12, en el que el dolor es dolor inflamatorio, dolor musculoesquelético, dolor óseo, dolor lumbosacro, dolor de cuello o de la parte superior de la espalda, dolor visceral, dolor somático, dolor neuropático, dolor de cáncer, dolor provocado por lesión o cirugía o dolor por cefalea, o combinaciones de los mismos. 14. Compuesto o composición para su uso, o uso como se reivindica en la reivindicación 12, en el que el dolor crónico está asociado con alodinia, hiperalgesia, o ambas. 15. Compuesto o composición para su uso, o uso como se reivindica en la reivindicación 14, en el que el dolor crónico es dolor neuropático; dolor por cáncer; dolor visceral; dolor musculoesquelético; dolor óseo; dolor por cefalea; o dolor asociado con infecciones, anemia drepanocítica, trastornos autoinmunitarios, esclerosis múltiple, o inflamación, o combinaciones de los mismos. 16. Compuesto o composición para su uso, o uso como se reivindica en la reivindicación 12, en el que el dolor comprende dolor neuropático. 17. Compuesto o composición para su uso, o uso como se reivindica en la reivindicación 16, en el que el dolor neuropático está asociado con neuropatía diabética, neuropatía periférica, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, radiculopatías lumbar o cervical, fibromialgia. neuralgia glosofaríngea, distrofia simpática refleja, causalgia, síndrome talámico, avulsión de la raíz del nervio, dolor del miembro fantasma, distrofia simpática refleja, dolor post-toracotomía, cáncer, lesión química, toxinas, deficiencias nutricionales, o infecciones víricas o bacterianas, o combinaciones de los mismos. 18. Compuesto o composición para su uso, o uso como se reivindica en la reivindicación 3, para la preparación de un medicamento que comprende además una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un agente de alivio del dolor. 19. Compuesto o composición para su uso, o uso como se reivindica en la reivindicación 18, en el que el agente de alivio del dolor comprende uno o más analgésicos; agentes antiinflamatorios; preparaciones para migraña; antidepresivos tricíclicos; anti-epilépticos; agonistas de 1; o inhibidores de recaptación de serotonina selectivos/inhibidores de captación de norepinefrina selectivos; o combinaciones de los mismos. 20. Compuesto o composición para su uso, o uso como se reivindica en la reivindicación 19, en el que el agente de alivio del dolor comprende un analgésico opioide. 21. Compuesto o composición para su uso, o uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 20, en el que el medicamento está en forma de un comprimido o cápsula. 22. Composición para su uso reivindicado en la reivindicación 2, en la que la composición farmacéutica está en forma de un comprimido o cápsula. 23. Uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 21, en el que el medicamento está comprimido en un envase que comprende un etiquetado del modo de empleo del envase para tratar el dolor en un mamífero y un recipiente que comprende el medicamento en una o más dosificaciones unitarias. 18