DERIVADOS DEL ACIDO 2-(3-2-(FENIL)-OXAZOL-4-ILMETOXIMETIL)-CICLOHEXILMETOXI)-PROPIONICO EN CALIDAD DE LIGANDOS DE PPAR (RECEPTORES ACTIVADOSPOR PROLIFERADORES DE PEROXISOMAS) PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERLIPIDEMIA Y LA DIABETES.

Compuestos de la fórmula I

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W05008284EP.

Solicitante: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BRUNINGSTRASSE 50,65929 FRANKFURT AM MAIN.

Inventor/es: GLOMBIK, HEINER, FALK, EUGEN, SCHAEFER, HANS-LUDWIG, KEIL,STEFANIE, WENDLER,WOLFGANG, STAPPER,CHRISTIAN, KNIEPS,STEPHANIE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 18 de Noviembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D263/32 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.

Clasificación PCT:

  • A61K31/421 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,3-Oxazoles, p. ej. pemolina, trimetadiona.
  • A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • C07D263/32 C07D 263/00 […] › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.

Fragmento de la descripción:

Derivados del ácido 2-(3-2-(fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil-ciclohexilmetoxi)-propiónico en calidad de ligandos de PPAR (receptores activados por proliferadores de peroxisomas) para el tratamiento de la hiperlipidemia y la diabetes.

La invención se refiere a derivados del ácido acético con sustituyentes ciclohexilmetoxi, a procedimientos para su preparación y a su aplicación como medicamentos, así como a sus sales fisiológicamente tolerables y a sus derivados fisiológicamente funcionales.

En el estado actual de la técnica ya se han descrito compuestos con estructuras parecidas para el tratamiento de hiperlipidemia y diabetes (documentos WO 2004/076427, WO 2003/020269).

La invención tenía por objeto encontrar compuestos particularmente efectivos, que permitieran una modulación del metabolismo lipídico y de los carbohidratos, aprovechable terapéuticamente y que, por consiguiente, fueran adecuados para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades tales como diabetes tipo 2 y aterosclerosis, así como de sus múltiples complicaciones.

Esto se consiguió por una selección de los compuestos descritos a continuación, los cuales, de manera sorprendente, junto a un efecto PPARalfa particularmente bueno muestran también un efecto PPARgamma correspondientemente bueno.

Por lo tanto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I,


en la que significan:

        R        H, CF3;

        R1        H, CF3, alquilo(C1-C6), fenilo, fenoxi;

        R2        H, alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4), CF3; o

R1 y R2, junto con el anillo fenilo, un naftilo condensado;

        R3        alquilo(C1-C6);

        R4        alquilo(C1-C6), bencilo;

        R5        H, alquilo(C1-C6);

estando excluidos los siguientes compuestos:

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilbutírico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-(4-bifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-naftil-oxazol-4-ilmetoximetil)-clclohexilmetoxly]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-p-isopropil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(2-naftil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(3-trifluorometil)-oxazol-4-ilmetoximetil)- ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

así como sus sales farmacéuticamente tolerables y solvatos.

Se prefieren los compuestos de la fórmula I, en los que significan:

        R        H;

        R1        H, metilo, butilo, fenilo, fenoxi o CF3;

        R2        H, metilo, metoxi o CF3;

R1 y R2, junto con el anillo fenilo, un naftilo condensado;

        R3        etilo o propilo;

        R4        metilo; y

        R5        H.

Los radicales alquilo en los sustituyentes R, R1, R2, R3, R4 y R5 pueden ser tanto de cadena lineal como ramificados.

Los compuestos de la fórmula I contienen al menos dos centros de asimetría y, aparte de esto, pueden contener más. Por ello, los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma de sus racematos, mezclas racémicas, enantiómeros puros, diastereoisómeros y mezclas de diastereoisomeros. La presente invención abarca todas estas formas isómeras de los compuestos de la fórmula I. Estas formas isómeras se pueden obtener según métodos conocidos, aún cuando en parte no se hayan descrito expresamente.

Las sales farmacéuticamente tolerables son particularmente apropiadas para aplicaciones médicas en virtud de su gran solubilidad en agua, en comparación con los compuestos de partida o los compuestos de base. Estas sales tiene que presentar un anión o catión farmacéuticamente compatible. Sales por adición de ácidos apropiadas, farmacéuticamente tolerables, de los compuestos según la invención son sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico y ácido sulfúrico, así como de ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico y ácido tartárico. Sales básicas apropiadas, farmacéuticamente tolerables, son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y de calcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina.

Las sales con un anión no farmacéuticamente tolerable, tal como, por ejemplo, trifluoroacetato, pertenecen asimismo al marco de la invención como productos intermedios útiles para la preparación o la purificación de sales farmacéuticamente tolerables y/o para la utilización en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.

Los compuestos según la invención se pueden presentar también en diversas formas polimorfas, por ejemplo como formas amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos según la invención pertenecen al marco de la invención y son otro aspecto de la invención.

A continuación, todas las referencias a "compuestos conformes a la fórmula (I)" se refieren a compuestos de la fórmula I tal como se describieron anteriormente, así como a sus sales y solvatos, tal como fueron aquí descritas.

Utilización

Esta invención se refiere, además, a la utilización de compuestos de la fórmula I y de sus composiciones farmacéuticas como ligandos del receptor de PPAR. Los ligandos del receptor de PPAR conforme a la invención son apropiados como moduladores de los receptores de la actividad del PPAR. Receptores activados de proliferatores de peroxisomas (PPAR) son factores de transcripción activables por ligandos, los cuales pertenecen a la clase de los receptores de hormonas del núcleo. Existen tres isoformas del PPAR, PPARalfa, PPARgamma y PPARdelta, los cuales son codificados por distintos genes (Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): estructura, mecanismos de activación y diversas funciones: Motojima K, Cell Struct Funct. 1993 Oct; 18 (5):...

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula I


en la que significan:

R H, CF3;

R1 H, CF3, alquilo(C1-C6), fenilo, fenoxi;

R2 H, alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4), CF3; o

R1 y R2 junto con el anillo fenilo, un naftilo condensado;

R3 alquilo(C1-C6);

R4 alquilo(C1-C6), bencilo;

R5 H, alquilo(C1-C6);

estando excluidos los siguientes compuestos:

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilbutírico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-(4-bifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-naftil-oxazol-4-ilmetoximetil)-clclohexilmetoxly]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-p-isopropil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(2-naftil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(3-trifluorometil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

así como sus sales farmacéuticamente tolerables y solvatos.

2. Compuestos de la fórmula I conforme a la reivindicación 1, en los cuales

R es H;

R1 es H, metilo, butilo, fenilo, fenoxi o CF3;

R2 es H, metilo, metoxi o CF3;

R1 y R2, junto con el anillo fenilo, es un naftilo condensado;

R3 es etilo o propilo;

R4 es metilo; y

R5 es H.

3. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2.

4. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 y uno o varios principios activos que tienen efectos favorables sobre trastornos metabólicos o enfermedades asociadas con ellos.

5. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 y uno o varios antidiabéticos.

6. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 y uno o varios moduladores de lípidos.

7. Utilización de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 para la preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de alteraciones metabólicas de los ácidos grasos y alteraciones de la utilización de la glucosa.

8. Utilización de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 para la preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de alteraciones en las que juega un papel la resistencia a la insulina.

9. Utilización de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 para la preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de diabetes melitus y de las complicaciones asociadas a ella.

10. Utilización de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 para la preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de dislipidemias y de sus consecuencias.

11. Utilización de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 para la preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de estados asociados con el síndrome metabólico.

12. Utilización de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 en combinación de al menos otro principio activo para la preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de alteraciones metabólicas de los ácidos grasos y alteraciones de la utilización de la glucosa.

13. Utilización de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 en combinación de al menos otro principio activo para la preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de alteraciones, en las cuales juega un papel la resistencia a la insulina.

14. Procedimiento para la preparación de un medicamento que contiene uno o varios de los compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el principio activo se mezcla con un vehículo farmacéuticamente apropiado, y esta mezcla se lleva a una forma apropiada para su administración.


 

Patentes similares o relacionadas:

Pomada, del 29 de Julio de 2020, de OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.: Pomada que comprende un compuesto de oxazol representado por la siguiente fórmula : **(Ver fórmula)** y un componente de base, en la […]

Derivado de urea o sal farmacológicamente aceptable del mismo, del 8 de Abril de 2020, de KYORIN PHARMACEUTICAL CO., LTD.: Un compuesto representado por la fórmula general (I) o un hidrato, un solvato o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** […]

Moduladores de ROR gamma (RORgamma), del 18 de Marzo de 2020, de Lead Pharma B.V: Un compuesto según la Fórmula I **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: A1 es NR1 o CR1, siendo R1 H o metilo, estando el metilo, […]

Compuestos para el tratamiento del cáncer, del 3 de Julio de 2019, de GTX, INC.: Un compuesto representado por la estructura de fórmula XI:**Fórmula** En el que X es NH; Q es S; y A es un anillo fenilo o […]

Inhibidores de histona desacetilasa, del 14 de Mayo de 2019, de BIOMARIN PHARMACEUTICAL INC: Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en donde: Ar/Het es un heteroarilo de miembros seleccionado del grupo que consiste en pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, […]

COMPUESTOS DERIVADOS DE PIPERIDINA COMO INHIBIDORES DE PDE8A, del 17 de Enero de 2019, de CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS: La presente invención se refiere a derivados de piperidina como inhibidores de la enzima PDE8A. Estos compuestos, por tanto, son útiles para la fabricación de un medicamento […]

Compuestos derivados de piperidina como inhibidores de PDE8A, del 16 de Enero de 2019, de CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS: Compuestos derivados de piperidina como inhibidores de PDE8A. La presente invención se refiere a derivados de piperidina como inhibidores de […]

Derivados de carboxamida y urea a base de oxazol y tiazol sustituidos como ligandos del receptor de vainilloide II, del 9 de Enero de 2019, de Medifron DBT Inc: Un compuesto sustituido de fórmula general (I),**Fórmula** en la que X representa O o S; Y representa O, S o N-CN; Z representa N(R3b) o C(R4aR4b); R1 […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .