Derivados del ácido 1-(2-fluorobifenil-4-il)alquil carboxílico para la terapia de la amiloidosis transtiretina.

Un compuesto de fórmula general (I) **Fórmula**

en donde

R1 y R2 son ambos metilo o,

tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo; y

R3 representa uno o más átomos de cloro;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos

para su uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad amiloide transtiretina (TTR) seleccionada del grupo que consiste de amiloidosis sistémica senil, polineuropatía amiloide familiar, y la cardiomiopatía amiloide familiar.

Derivados del ácido 1- (2 -fluorobifenil-4-il) alquil carboxílico para la terapia de la amiloidosis transtiretina Campo técnico La presente invención se refiere a la terapia de la amiloidosis. Más particularmente, la invención se refiere al uso de derivados del ácido 1- (2-fluorobifenil-4-il) -alquil carboxílico como agentes capaces de estabilizar el estado tetramérico nativo de la transtiretina para la profilaxis y el tratamiento de la amiloidosis.

Antecedentes de la invención La amiloidosis es una enfermedad grave causada por el depósito extracelular de fibrillas anormales insolubles. La amiloidosis sistémica, con depósitos en las vísceras, vasos sanguíneos y tejido conectivo, es generalmente fatal, causando aproximadamente una de cada mil muertes en los países desarrollados.

El amiloide se deposita cuando existe: (i) la exposición sostenida a cualquiera de las concentraciones normales o elevados de una proteína normal, potencialmente amiloidogénica; (ii) cuando una proteína amiloidogénica anormal se produce como consecuencia de una enfermedad adquirida; o (iii) cuando una mutación del gen codifica una proteína de la variante amiloidogénica. La fibrilogénesis resulta de la reducción de la estabilidad del pliegue natural de la proteína precursora de fibrillas, de manera que en condiciones fisiológicas puebla estados intermedios parcialmente desplegados que se agregan como fibrillas amiloides estables.

La transtiretina de tipo salvaje (WT-TTR) es la proteína de plasma normal, sintetizada por los hepatocitos y por el plexo coroideo, que transporta la hormona tiroidea y la proteína de enlace del retinol.

TTR es inherentemente amiloidogénica y forma depósitos de amiloide microscópicos de significado clínico incierto en todos los individuos mayores de 80 años. También se pueden producir depósitos masivos en el corazón, causando la amiloidosis sistémica senil fatal (SSA) . La amiloidogenicidad inherente de la transtiretina de tipo salvaje se mejora notablemente por la mayoría de las mutaciones puntuales diferentes > 80 reportadas que codifican sustituciones de residuos individuales en la secuencia de transtiretina. Estas mutaciones causan amiloidosis hereditaria inicial en adultos autosómica dominante, una condición fatal universalmente que afecta a cerca de 10, 000 pacientes en todo el mundo. Dichas enfermedades se agrupan principalmente en dos grandes grupos: polineuropatía amiloide familiar (FAP) y cardiomiopatía amiloide familiar (FAC) .

Las mutaciones amiloidogénicas ocurren en todos los grupos étnicos, pero con mucho, la más común, V30M, agrupadas en tres focos geográficos: Norte de Portugal, Norte de Suecia y partes de Japón. Otras variantes amiloidogénicas comunes son T60A, L58H, L55P, I84S y V112I. Entre las variantes patogénicas de TTR hasta ahora identificadas, la variante V122I es de particular importancia ya que se realiza en un 3-4% de los afroamericanos: 1, 3 millones de personas, entre ellas 13, 000

individuos homocigotos para la mutación. Es la segunda mutación patógena más común en la población después de la hemoglobina de células falciformes.

La variante V122I particularmente se asocia con la amiloidosis cardiaca transtiretina que se presenta como, insuficiencia cardíaca progresiva, en última instancia fatal, debido a la cardiomiopatía restrictiva. Dicha patología rara vez se sospecha y

por lo general se diagnostica erróneamente como enfermedad coronaria.

Hasta el momento sólo existe un tratamiento disponible para FAP, i.e., la terapia génica mediada por reemplazo quirúrgico del hígado del paciente, el órgano secretor de TTR sujeto a plegamiento incorrecto en el flujo sanguíneo. Las desventajas de este método incluyen su capacidad de invasión del donante y el receptor, el requisito de la supresión inmune para toda la 50 vida, y la limitada eficacia de algunas mutaciones, por razones que aún no están claras. Actualmente no existe ningún tratamiento eficaz ya sea para SSA asociada con deposición de WT-TTR o para FAC.

Por lo tanto, una estrategia terapéutica de molécula pequeña para todas las enfermedades amiloides basadas en TTR sería altamente ventajosa.

El enfoque más común para el tratamiento potencial de la amiloidosis transtiretina ha sido identificar ligandos de molécula pequeña capaces de estabilizar la estructura tetramérica de TTR nativa y por lo tanto evitar la disociación de TTR en monómeros que son a su vez propensos a ensamblaje incorrecto lo que conduce a la agregación fibrilogénica.

Idealmente, los inhibidores de la fibrilogénesis buenos deben unirse con alta afinidad, disociarse lentamente, y mostrar una 60 alta selectividad de enlace con TTR en la sangre.

Por ejemplo, se ha demostrado que varios fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDS) , como el diclofenaco, ácido flufenámico, flurbiprofeno y diflunisal, actúan como estabilizadores de la estructura tetramérica de TTR, inhibiendo la formación de fibrillas de amiloide de TTR in vitro. Sin embargo, debido a que dichos fármacos son inhibidores de la ciclooxigenasa-2, su administración a largo plazo podría dar lugar a efectos secundarios gastrointestinales.

Se sabe que los polifenoles tales como trans-resveratrol se unen específicamente a sitios de enlace de tiroxina de TTR (Klabunde et al., Nat. Struct Biol 2000, 7, 312) . Sin embargo, se conoce que dicha clase de medicamentos también es muy inespecífica, puede ser que tenga una baja biodisponibilidad, y puede ser dotada con varios efectos secundarios.

Otros derivados que permiten el enlace de TTR se describen en WO 2004/056315, WO 2006/086517, WO 2007022138 y WO 2009/040405.

En vista de las consideraciones anteriores, todavía existe la necesidad de productos más eficaces con un perfil de seguridad 15 establecido en el ser humano que se unan a TTR y por lo tanto puedan ser útiles para el tratamiento de la amiloidosis TTR.

WO 2004/074232 y WO 2004/073705 revelan los agentes terapéuticos para enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.

Los derivados del ácido 1- (fluorobifenil-4-il) alquil carboxílico útiles para la terapia de la enfermedad de Alzheimer se revelan en EP 2133322, WO 2006/020850, Brisith J. Pharmacol., 156, 23.2.2009, pp 982-993 y en J. Med. Chem. 48 (18) , 1.1.2005, 5705-5720.

En el Proceeding of the National Academy of Sciences (PNAS) , vol 98, no. 10, 2001 se hace una evaluación para la selectividad de enlace de los inhibidores de fibrillas de amiloide de transtiretina. El flurbiprofeno se evalúa en este documento.

Actualmente, se ha encontrado que ciertos derivados de halógeno descritos en este documento se pueden utilizar eficazmente para prevenir y/o tratar amiloidosis TTR.

Resumen de la invención De acuerdo con el primer aspecto, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I)

en donde R1 y R2 son ambos metilo o, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo; y R3 representa uno o más átomos de cloro para su uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades amiloides transtiretina (TTR) .

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula general (I) , en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades amiloides transtiretina (TTR) .

En otro aspecto, la presente invención también se refiere a los usos anteriores de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I) .

En un aspecto adicional, la invención provee un método para prevenir y/o tratar la amiloidosis sistémica en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Definiciones A menos que se disponga otra cosa en la presente descripción, dentro de los compuestos de fórmula general (I) , el anillo de fenilo que lleva uno o más átomos de halógeno en este, se denomina como grupos R3.

De lo anterior, es evidente para el experto que cualquiera de dichos átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, por lo tanto pueden estar presentes en cualquier posible posición libre del anillo de fenilo en sí.

El término "amiloidosis TTR" se refiere a una forma de amiloidosis debida al plegamiento incorrecto de la proteína transtiretina.

El término "profilaxis" se refiere a la utilización para reducir la aparición de la enfermedad, mientras que el término "tratamiento" se refiere al uso paliativo, de curación, aliviar los síntomas, reducir los síntomas, la terapia de inducción de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (I)

en donde R1 y R2 son ambos metilo o, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo; y R3 representa uno o más átomos de cloro;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad amiloide transtiretina (TTR) seleccionada del grupo que consiste de amiloidosis sistémica senil, polineuropatía amiloide familiar, y la cardiomiopatía amiloide familiar.

2. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la enfermedad es la polineuropatía amiloide familiar.

3. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la polineuropatía amiloide familiar se caracteriza por una mutación V30M.

4. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la cardiomiopatía amiloide familiar se caracteriza por una mutación V122I.

5. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (II)

en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente.

6. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R1 y R2 forman con el carbono al que están unidos 30 un grupo ciclopropilo.

7. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 5, que es el ácido 2-metil- (3’, 5’-dicloro-2-fluoro-bifenil-4-il) propiónico (CHF 4795) .

8. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (III)

9. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde tanto R1 como R2 son metilo.

10. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 8, que es el ácido 1- (3’, 4’-dicloro-2-fluorobifenil-4-il) ciclopropanocarboxílico (CHF 5074) .