Derivados de 9-amino-acridina y su uso para la eliminación de proteínas de plegamiento erróneo.

Compuestos de acuerdo con la fórmula general (1) tal como se indica a continuación y/o sus enantiómeros,

diastereómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables:**Fórmula**

en la que:

A es un anillo de seis miembros, insaturado o parcialmente saturado;

Q1, Q2, Q3, Q4 se seleccionan en cada caso independientemente entre sí del grupo que comprende CH, Chalógeno, C-O-alquilo (C1-C10), C-CF3, C-CN y/o CH2;

R1, R2, R3, R4, R5, R6 se seleccionan en cada caso independientemente entre sí del grupo que comprende H,halógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, alquinilo C1-C10, alquiloxilo C1-C10, CF3, NH2, NHR9, seleccionándoseel resto R9 del grupo que comprende alquilo C1-C10 y/o acilo C1-C10, NO2 y/o CN;

X1, X2 son en cada caso H, o

X1 y X2 forman juntos X, donde:

X se selecciona del grupo que comprende CH2, CH2-CH2, CH≥CH y/u O;

Y1, Y2 son en cada caso independientemente entre sí alquilo C1-C10 no ramificado o ramificado;

Z es un elemento estructural Z1 o Z2 tal como se indica a continuación, donde: Z1 presenta la siguiente fórmulageneral (2):**Fórmula**

en la que:

m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6,

R7, R8 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que comprende H, alquilo C1-C10, formandoR7 y R8 dado el caso a través de un grupo CH2-CH2 un anillo, y/o acilo C1-C10;

Z2 presenta la siguiente fórmula general (3):**Fórmula**

Derivados de 9-amino-acridina y su uso para la eliminación de proteínas de plegamiento erróneo La invención se refiere a compuestos, sus enantiómeros y diastereómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables, a su uso para la producción de un fármaco así como a un fármaco. Los compuestos son adecuados para el tratamiento de enfermedades en relación con proteínas de plegamiento erróneo.

Las enfermedades por priones son enfermedades neurodegenerativas mortales, que pueden aparecer tanto en seres humanos, por ejemplo enfermedad de Creutzfeld-Jakob (ECJ) , como en el reino animal, por ejemplo encefalopatía espongiforme bovina (EEB) en ganado vacuno o escrapia en ovejas. Las enfermedades pueden aparecer tanto de manera espontánea como por transmisión hereditaria y por infecciones. El agente infeccioso es el denominado prión, que se produce por una forma plegada de manera errónea de una proteína que existe en el organismo, de la proteína priónica. En el caso de una enfermedad, este prión se acumula en el sistema nervioso central y, allí, lleva a la muerte celular. Aunque estas enfermedades aparecen sólo muy raras veces en seres humanos, en los últimos años, la atención pública se ha dirigido a las mismas, dado que se ha comprobado que en el caso de la EEB que aparece en ganado vacuno puede transmitirse a los seres humanos por la cadena alimenticia y puede desencadenar en los mismos la ECJ.

Las agregaciones de proteínas extracelulares o intracelulares son también un rasgo fenotípico de las enfermedades degenerativas crónicas, en particular enfermedades neurodegenerativas y/o neuropsiquiátricas por ejemplo de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o tauopatías.

En el estado de la técnica se conocen distintas sustancias que muestran una eficacia contra priones. Sin embargo,

en el caso de las sustancias conocidas es desventajoso que éstas, debido a su polaridad, no puedan superar la barrera hematoencefálica y por lo tanto no pueden llegar al cerebro. Además, muchas de las sustancias no son eficaces en dosis bajas, pero sin embargo muestran un efecto tóxico a mayores dosificaciones.

Los derivados de acridina y de fenotiazina que se dan a conocer en el documento WO 02/096431 presentan por

ejemplo la desventaja de que no son eficaces so sólo son muy poco eficaces en dosis bajas. Además, las acridinas, en particular bis-acridina, pueden actuar de manera tóxica. Así mismo, estas sustancias muestran únicamente unas mejoras transitorias de los síntomas de enfermedad, pero ningún efecto terapéutico a largo plazo. Esto muestra una desventaja adicional de las sustancias conocidas, que no muestran ningún efecto en estadios de la enfermedad avanzada o clínica.

El documento US-A1 20041229898 da a conocer bis-compuestos cíclicos para la eliminación de proteínas de plegamiento erróneo.

El documento “Potent inhibition of scrapie prion replication in cultured cells by bis-acridines” de Barnaby C. H. May y

col. Proc Natl Acad Sci USA 2003 100 (6) S. 3416-3421 da a conocer una inhibición eficaz de la replicación del prión de escrapia por bis-acridina en cultivo celular.

El objetivo de la presente invención consistía en proporcionar compuestos que superen al menos una de las desventajas del estado de la técnica. En particular, el objetivo de la presente invención consistía en proporcionar

compuestos que presenten una eficacia mejorada frente a enfermedades degenerativas crónicas.

Este objetivo se consigue mediante compuestos de acuerdo con la fórmula general (1) tal como se indica a continuación y/o sus enantiómeros y diastereómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables:

en la que:

5 A es un anillo de seis miembros, insaturado o parcialmente saturado;

Q1, Q2, Q3, Q4 se seleccionan en cada caso independientemente entre sí del grupo que comprende CH, C-halógeno, C-O-alquilo (C1-C10) , C-CF3, C-CN y/o CH2;

10 R1, R2, R3, R4, R5, R6 se seleccionan en cada caso independientemente entre sí del grupo que comprende H, halógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, alquinilo C1-C10; alquiloxilo C1-C10, CF3, NH2, NHR9, seleccionándose el resto R9 del grupo que comprende alquilo C1-C10 y/o acilo C1-C10, NO2 y/o CN;

15 X1, X2 son en cada caso H, o X1 y X2 forman juntos X, donde:

X se selecciona del grupo que comprende CH2, CH2-CH2, CH=CH y/u O;

20 Y1, Y2 Z son en cada caso independientemente entre sí alquilo C1-C10 no ramificado o ramificado; es un elemento estructural Z1 o Z2 tal como se indica a continuación, donde:

Z1 presenta la siguiente fórmula general (2) :

en la que:

m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6,

R7, R8 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que comprende H, alquilo C1-C10, formando R7 y R8 dado el caso a través de un grupo CH2-CH2 un anillo, y/o acilo 30 C1-C10;

Z2 presenta la siguiente fórmula general (3) : en la que:

n es 2, 3, 4, 5 o 6.

Sorprendentemente se encontró que los compuestos de acuerdo con la invención pueden atravesar membranas celulares.

Una ventaja especial de los compuestos resulta, en este sentido, por que estos compuestos pueden utilizarse en dosificaciones bajas, por lo que se permite el uso de los compuestos en particular en seres humanos.

Es especialmente ventajoso que los compuestos de acuerdo con la invención presentan una toxicidad reducida.

Además se encontró sorprendentemente que los compuestos de acuerdo con la invención pueden influir positivamente en un plegamiento erróneo de proteínas.

En particular se encontró sorprendentemente que el grupo amino secundario en la cadena lateral de los compuestos de acuerdo con la invención de acuerdo con la fórmula (1) pueden aumentar claramente la eficacia frente a un grupo amino terciario.

El elemento estructural A es un anillo de seis miembros, insaturado o parcialmente saturado, siendo A un anillo de carbono. Q1, Q2, Q3 y Q4 comprenden de manera correspondiente átomos de carbono, que forman un anillo de carbono. Los elementos estructurales Q1, Q2, Q3 y Q4 pueden formar de manera correspondiente a la saturación del

elemento A, grupos CH o CH2.

Los elementos estructurales Q1, Q2, Q3 y Q4 se seleccionan en cada caso independientemente entre sí del grupo que comprende CH, C-halógeno. C-O-alquilo (C1-C10) , C-CF3, C-CN y/o CH2. Sustituyentes preferidos se seleccionan independientemente entre sí del grupo que comprende H, halógeno seleccionado del grupo que comprende F, Cl y/o Br, y/o alquiloxilo C1-C5, preferentemente seleccionado del grupo que comprende -O-metilo, -Oetilo, -O-isopropilo y/o -O-terc-butilo.

Los elementos estructurales Q1, Q2, Q3 y Q4 pueden seleccionarse de manera correspondiente en cada caso independientemente entre sí del grupo que comprende CH, CH2, C-halógeno, C-O-alquilo (C1-C10) , C-CF3 y/o C-CN.

Preferentemente, los elementos estructurales Q1, Q2, Q3 y Q4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que comprende CH, C-halógeno y/o C-O-alquilo (C1-C5) , preferentemente seleccionado del grupo que comprende CO-metilo, C-O-etilo, C-O-isopropilo y/o C-O-terc-butilo. De manera especialmente preferente los elementos estructurales Q1, Q2, Q3 y Q4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que comprende CH, C-Cl y/o CO-metilo.

En formas de realización preferidas, el elemento estructural A es un anillo de carbono de seis miembros, insaturado. Además, preferentemente el elemento estructural Q2 presenta sustituyentes. Preferentemente, los elementos estructurales Q1, Q3 y Q4 forman en cada caso un grupo CH y el elemento estructural Q2 se selecciona del grupo que comprende CH y/o C-O-CH3. En formas de realización especialmente preferidas, los elementos estructurales Q1, Q3

y Q4 forman en cada caso un grupo CH y el elemento estructural Q2 es C-O-CH3.

En formas de realización adicionalmente preferidas el elemento estructural A es un anillo de carbono de seis miembros, parcialmente saturado, de manera especialmente preferente un anillo de seis miembro, parcialmente saturado, no sustituido. En estas formas de realización, preferentemente todos los elementos estructurales Q1, Q2,

Q3 y Q4 forman en cada caso un grupo CH2.

Los restos R1, R2, R3, R1, R5 y R6 de los compuestos de acuerdo con la invención se seleccionan en cada caso independientemente entre sí del grupo que comprende H, halógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, alquinilo C1-C10, alquiloxilo C1-C10, CF3, NH2, NHR9, seleccionándose el resto R9 del grupo que comprende alquilo C1-C10 y/o 55 acilo C1-C10, NO2 y/o CN.

Preferentemente, los restos R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan en cada caso independientemente... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de acuerdo con la fórmula general (1) tal como se indica a continuación y/o sus enantiómeros, diastereómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables:

en la que:

A es un anillo de seis miembros, insaturado o parcialmente saturado;

Q1, Q2, Q3, Q4 se seleccionan en cada caso independientemente entre sí del grupo que comprende CH, C10 halógeno, C-O-alquilo (C1-C10) , C-CF3, C-CN y/o CH2;

R1, R2, R3, R4, R5, R6 se seleccionan en cada caso independientemente entre sí del grupo que comprende H,

halógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C1-C10, alquinilo C1-C10, alquiloxilo C1-C10, CF3, NH2, NHR9, seleccionándose el resto R9 del grupo que comprende alquilo C1-C10 y/o acilo C1-C10, NO2 y/o CN;

X1, X2 son en cada caso H, o 15 X1 y X2 forman juntos X, donde:

X se selecciona del grupo que comprende CH2, CH2-CH2, CH=CH y/u O;

Y1, Y2 son en cada caso independientemente entre sí alquilo C1-C10 no ramificado o ramificado;

Z es un elemento estructural Z1 o Z2 tal como se indica a continuación, donde: Z1 presenta la siguiente fórmula general (2) :

en la que: m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, R7, R8 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que comprende H, alquilo C1-C10, formando R7 y R8 dado el caso a través de un grupo CH2-CH2 un anillo, y/o acilo C1-C10;

Z2 presenta la siguiente fórmula general (3) :

en la que: n es 2, 3, 4, 5 o 6.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados por que Z1 presenta la siguiente fórmula general (7) :

3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizados por que los compuestos presentan la fórmula general (9) tal como se indica a continuación y/o sus enantiómeros, diastereómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables:

4. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados por que Q1, Q3, Q4 son en cada caso CH y Q2 se selecciona del grupo que comprende CH y/o C-O-CH3. 20

5. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados por que Q1, Q2, Q3, Q4 son en cada caso CH2.

6. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados por que Y1, Y2 se seleccionan en cada caso independientemente entre sí del grupo que comprende - (CH2) o- y/o -CH (CH3) - (CH2) p-, donde:

o es 2, 3, 4, 5 o 6; p es 2, 3, 4 o 5.

7. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados por que R1, R2, R3, R4, R5, R6 se seleccionan en cada caso independientemente entre sí del grupo que comprende H, halógeno, preferentemente seleccionado del grupo que comprende F, Cl y/o Br, NH2, NHR9, seleccionándose el

resto R9 del grupo que comprende alquilo C1-C5 y/o acilo C1-C5, NO2, alquilo C1-C5, preferentemente seleccionado del grupo que comprende metilo, etilo, isopropilo y/o terc-butilo, y/o alquiloxilo C1-C5, preferentemente seleccionado del grupo que comprende -O-metilo, -O-etilo, -O-isopropilo y/o -O-terc-butilo.

8. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados por que X es -CH2-CH2-.

9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizados por que Y1, Y2 se seleccionan en cada caso independientemente entre sí del grupo que comprende - (CH2) o- y/o -CH (CH3) - (CH2) p-, donde:

o es 2, 3, 4, 5 o 6;

p es 2, 3, 4 o 5. 20

10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizados por que Y1, Y2 son en cada caso independientemente entre sí - (CH2) o-, donde: 25 o es 3, 4 o 5.

11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizados por que R1, R2, R3, R4, R5, R6 se seleccionan en cada caso independientemente entre sí del grupo que comprende H y/o Cl.

12. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por la fórmula indicada a continuación (10) y/o sus enantiómeros, diastereómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables:

13. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por la fórmula indicada a continuación (14) y/o sus enantiómeros, diastereómeros así como sus sales farmacéuticamente aceptables:

14. Uso de compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores para la producción de un fármaco.

- enfermedades, que están relacionadas con un plegamiento erróneo de proteínas, tales como enfermedades

por priones y/o enfermedades degenerativas crónicas, en particular enfermedades neurodegenerativas y/o neuropsiquiátricas,

- enfermedades, que están relacionadas con un aumento del colesterol en la sangre,

- enfermedades, que están relacionadas con una alteración del metabolismo lipídico y/o hiperlipidemias,

- enfermedades, que están relacionadas con una inflamación, tales como inflamaciones crónicas.

15. enfermedades cardiovasculares en particular arteriosclerosis, y/o

- infecciones provocadas por parásitos en animales y plantas, en particular seres humanos y animales útiles, enfermedades provocadas por protozoos y/o por gusanos, en particular infecciones cerebrales provocadas por parásitos y/o protozoos.

16. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado por que las enfermedades por priones se seleccionan del grupo que comprende enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, insomnio familiar mortal, kuru, escrapia y/o encefalopatía espongiforme bovina.

17. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado por que las enfermedades degenerativas crónicas en particular enfermedades neurodegenerativas y/o neuropsiquiátricas se seleccionan del grupo que comprende enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , enfermedad de Pick, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, diabetes de tipo I y tipo II, autismo, esquizofrenia, enfermedades bipolares, depresión, enfermedades de poliglutamina, demencia frototemporal, tauopatías, atropia sistémica múltiple, trastornos del sueño, discrasia de células plasmáticas, polineuropatía amiloidótica familiar, carcinoma tiroideo medular, insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, amiloidosis tal como amiloidosis cardiaca, amiloidosis sistémica y/o amiloidosis familiar.

18. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado por que las infecciones provocadas por

parásitos se seleccionan del grupo que comprende malaria, tripanosomiasis, enfermedad del sueño, amebiasis, 35 leismaniosis y/o toxoplasmosis.

19. Fármaco que comprende compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, preferentemente de fórmula (10) .

20. Agente anti-priones que comprende compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, preferentemente de fórmula (10) .