DERIVADOS DE 7-ALQUINIL-1,8-NAFTIRIDONAS, SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN EN TERAPÉUTICA.

Compuesto que responde a la formula (I) en la que: R1 y R2 representan independientemente el uno del otro:

. un atomo de hidrogeno, . un grupo alquilo de C1-C7 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alcoxi, R3 representa un grupo alquilo de C1-C7 ; R4 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de C1-C4 ; Y representa un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo -NRR'', -O(CH2)n-C(O)-NRR'' en los que R y R'' son tales como se definen a continuacion y n es un numero entero igual a 1 o 2 ; R'''' representa un grupo alquilo de C1-C4 ; y R y R'' representan independientemente el uno del otro un atomo de hidrogeno, un grupo -CO-alquilo de C1-C4 o un grupo -COOR'''', en el que R'''' es tal como se ha definido anteriormente, en el estado de base o de sal de adicion a un acido, asi como un enantiomero o un diastereoisomero incluida su mezcla.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2008/000794.

Solicitante: SANOFI.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 174, AVENUE DE FRANCE 75013 PARIS FRANCIA.

Inventor/es: BONO, FRANCOISE, MC CORT, GARY, DUCLOS,Olivier , ALAM,Antoine.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 11 de Junio de 2008.

Clasificación PCT:

  • A61K31/495 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D401/02 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen dos heterociclos.
  • C07D403/02 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › que contienen dos heterociclos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2366629_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a los derivados de 7-alquinil-1,8-naftiridonas, a su preparación y a su aplicación en terapéutica.

Los compuestos para el tratamiento el cáncer, que actúan sobre VEGFR y especialmente sobre VEGFR-3, se describen en el documento WO 2005/118 587.

La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I) :

**(Ver fórmula)**

en la que: R1 y R2 representan independientemente el uno del otro:

• un átomo de hidrógeno,

• un grupo alquilo de C1-C7 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alcoxi,

R3 representa un grupo alquilo de C1-C7 ;

R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C4 ; Y representa un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo –NRR', -O(CH2)n-C(O)-NRR' en los que R y R' son tales como se definen a continuación y n es un número entero igual a 1 ó 2 ;

R'' representa un grupo alquilo de C1-C4 ; y

R y R' representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo –CO-alquilo de C1–C4 o un grupo –COOR'', en el que R'' es tal como se ha definido anteriormente. Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como su mezcla, incluida su mezcla racémica, forman parte de la invención.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o estar salificados por ácidos o bases, principalmente ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Tales sales de adición forman parte de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos o bases aceptables farmacéuticamente, si bien las sales de otros ácidos o bases útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), forman parte igualmente de la invención.

Los compuestos según la invención pueden existir también en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos 30 forman parte igualmente de la invención.

En el marco de la presente invención, y salvo mención diferente en el texto, se entiende por:

• un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado que comprende de 1 a 7 átomos de carbono (ventajosamente, de 1 a 4 átomos de carbono). A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, hexilo, heptilo, etc ;

35 • un grupo alcoxi : un grupo -O-alquilo, en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente;

• un átomo de halógeno: flúor, cloro, bromo o yodo.

Entre los compuestos objeto de la invención, se puede citar un subgrupo de compuestos para los que Y representa un grupo alcoxi de C1-C4. 2

Entre los compuestos objeto de la invención, se puede citar un segundo subgrupo de compuestos para los que Y representa un grupo –NRR', en el que R y R' son tales como se definen a continuación.

Entre los compuestos objeto de la invención, se puede citar un tercer subgrupo de compuestos para los que Y representa -O(CH2)n-C(O)-NRR' en el que R y R' son tales como se definen a continuación y n es un número entero 5 iguala1ó2.

Entre los compuestos objeto de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos siguientes :

º {3-[7-amino-8-etil-6-(metilcarbamoil)-5-oxo-5,8-dihidro-1,8-naftiridin-2-il]prop-2-in-1-il}carbamato de metilo

º hidrocloruro de 2-amino-7-(3-amino-3-metilbut-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

10 º (±)-2-amino-7-(3,4-dimetoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

º 2-amino-7-[3-(2-amino-2-oxoetoxi)-3-metilbut-1-in-1-il]-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

º 2-amino-1-etil-7-(3-metoxiprop-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

15 Según la invención, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar según el procedimiento presentado en el esquema 1.

**(Ver fórmula)**

Según la figura 1, un ácido 2,6-dihalogenonicotínico de fórmula (II) en el que los grupos X representan átomos de halógeno (preferentemente cloro o bromo) y que es comercial o se prepara según los métodos conocidos por el 20 experto en la técnica, se monosustituye en la posición 2 con una amina de fórmula R3-NH2 (en la que R3 es tal como se ha definido anteriormente respecto a los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención), a una temperatura comprendida entre 20°C y 150°C, en un disolvente prótico tal como un alcohol o agua y, opcionalmente, en un tubo sellado. Se obtiene un derivado 2-aminonicotínico de fórmula (III), que se transforma en fluoruro de ácido de fórmula

(IV) por acción del fluoruro de cianurilo a temperatura ambiente, en presencia de una base tal como trietilamina o piridina y en un disolvente inerte tal como diclorometano, como describen G. Olah et al. en Synthesis (1973), 487, o por otros métodos conocidos por el experto en la técnica, tales como los descritos por Mukaiyama y Tanaka en Chem. Lett. (1976), 303 o por Ishikawa y Sasaki en Chem. Lett. (1976), 1407. Los fluoruros de acilos de fórmula (IV), muy reactivos aunque estables, se hacen reaccionar con una cianoacetamida N-sustituida de fórmula (V) en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio en un disolvente polar aprótico tal como dimetilformamida.

Cuando se emplean dos equivalentes de hidruro de sodio en la etapa de condensación del derivado (IV) con un derivado (V) y se introduce un tercer equivalente de NaH después de agitar entre 10 y 16 horas a temperatura ambiente, el compuesto (VI) desprotonado formado se cicla in situ a esta misma temperatura con buenos rendimientos para suministrar directamente la amino-piridino[2,3-b]piridona de fórmula (VII) (método B).

Las N-alquilcianoacetamidas de fórmula (V) se preparan haciendo reaccionar el ácido cianoacético con un cloroformiato de alquilo (tal como etilo o isobutilo) en presencia de una base tal como trietilamina, a una temperatura inferior o igual a 0°C y después se hace reaccionar el intermedio anhídrido mixto formado con un exceso de amina de fórmula R4-NH2 (en la que R4 es tal como se ha definido anteriormente respecto a los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención).

Para la obtención de una piridino[2,3-b]piridinona de fórmula (I), objeto de la presente invención, el intermedio halogenado de fórmula (VII) se acopla según los métodos conocidos por el experto en la técnica con un derivado apropiado de alcohol propargílico R1R2CH(Y)CCH de fórmula (VIII) en el que R1, R2 e Y son tales como se han definido para los compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, el intermedio (VII) se aplica a una reacción de acoplamiento de Sonogashira con el alquino apropiado de fórmula (VIII) en presencia de PdCl2(PPh3)2, de yoduro de cobre de trietilamina y de dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre 80°C y 120°C. Esta reacción puede realizarse en un tubo sellado y bajo microondas.

Si es necesario durante las etapas de reacción presentadas en el esquema 1, determinadas funciones reactivas situadas sobre los grupos Y, R1, R2 y R3 pueden protegerse temporalmente con grupos protectores conocidos por el experto en la técnica tales como los descritos en « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., 2ª Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).

En la figura 1, los compuestos de partida y los reactivos, cuando su modo de preparación no está descrito, están disponibles en el comercio o se describen en la bibliografía, o bien pueden prepararse según los métodos que se describen allí o que son conocidos por el experto en la técnica.

Se describen igualmente los compuestos de fórmula (VII) definidos en la figura 1. Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (I).

Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de determinados compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos de los ejemplos se refieren a los que se dan en la tabla siguiente, que ilustra las estructuras... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto que responde a la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que: R1 y R2 representan independientemente el uno del otro: . un átomo de hidrógeno, . un grupo alquilo de C1-C7 sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alcoxi, R3 representa un grupo alquilo de C1-C7 ; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C4 ; Y representa un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo –NRR', -O(CH2)n-C(O)-NRR' en los que R y R' son tales como se definen a continuación y n es un número entero igual a 1 ó 2 ;

R'' representa un grupo alquilo de C1-C4 ; y R y R' representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo –CO-alquilo de C1–C4 o un grupo –COOR'', en el que R'' es tal como se ha definido anteriormente, en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como un enantiómero o un diastereoisómero incluida su mezcla.

2. Compuestos según la reivindicación 1, para los que Y representa un grupo alcoxi de C1-C4,

en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como un enantiómero o un diastereoisómero incluida su mezcla.

3. Compuestos según la reivindicación 1, para los que Y representa un grupo –NRR', en el que R y R' son tales como en la reivindicación 1,

en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como un enantiómero o un diastereoisómero incluida su mezcla.

4. Compuestos según la reivindicación 1, para los que Y representa un grupo -O(CH2)n-C(O)-NRR', en el que 25 R y R' son tales como en la reivindicación 1 y n es un número entero igual a 1 ó 2,

en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como un enantiómero o un diastereoisómero incluida su mezcla.

5. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre :

º {3-[7-amino-8-etil-6-(metilcarbamoil)-5-oxo-5,8-dihidro-1,8-naftiridin-2-il]prop-2-in-1-il}carbamato de metilo º hidrocloruro de 2-amino-7-(3-amino-3-metilbut-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

º (±)-2-amino-7-(3,4-dimetoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

º 2-amino-7-[3-(2-amino-2-oxoetoxi)-3-metilbut-1-in-1-il]-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-335 carboxamida

º 2-amino-1-etil-7-(3-metoxiprop-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida.

6. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (VII)

**(Ver fórmula)**

en la que X es un átomo de halógeno y R3 y R4 son tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores

con un compuesto de fórmula (VIII)

**(Ver fórmula)**

en la que Y, R1 y R2 son tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores

7. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal de adición de este compuesto a un ácido aceptable farmacéuticamente o también un enantiómero, un diastereoisómero o su mezcla del compuesto de fórmula (I).

8. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal aceptable farmacéuticamente o también un enantiómero, un diastereoisómero o su mezcla de este compuesto, así como al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente.

9. Asociación de al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 con al menos un agente de quimioterapia elegido entre :

º los agentes alquilantes,

º los agentes intercalantes,

º los agentes antimicrotúbulos, 20 º los agentes antimitóticos,

º los agentes antimetabolitos,

º los agentes antiproliferativos,

º los agentes antibióticos,

º los agentes inmunomoduladores, 25 º los agentes antiinflamatorios,

º los inhibidores de quinasas,

º los agentes antiangiogénicos,

º los agentes antivasculares,

º las hormonas estrógenas y andrógenas.

30 10. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de cualquier enfermedad en la que está implicada VEGFR

3.

11. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de los cánceres y de sus metástasis.

12. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 11 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de glioblastomas, mielomas múltiples, síndromes mielodisplásicos, sarcomas de Kaposi, angiosarcomas cutáneos, tumores sólidos, linfomas, melanomas, cánceres de mama, cánceres colorrectales, cánceres de pulmón incluidos los cánceres de células no pequeñas, cánceres de

5 páncreas, cánceres de la próstata, cánceres renales, cánceres de la cabeza y del cuello, cáncer de hígado, cánceres de ovarios, cánceres del aparato respiratorio y torácico, otros tumores que expresan VEGFR-3 o que implican un proceso de angiogénesis o de linfangiogénesis.

13. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la

preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de las enfermedades proliferativas no 10 oncológicas y de las angiogénesis patológicas asociadas a VEGFR-3.

14. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 13 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de enfermedades tales como : artrosis, restenosis, psoriasis, hemangiomas, linfangiomas, glaucomas, glomerulonefritis, nefropatías diabéticas, nefrosclerosis, síndromes microangiopáticos trombóticos, cirrosis del hígado, aterosclerosis, rechazos de transplante de órganos, de las enfermedades oculares que implican un proceso de angiogénesis o de linfangiogénesis,

15. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de la inflamación crónica o no, de la infección por microorganismos y de las enfermedades auto-inmunes, tal como la poliartritis reumatoide.

16. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la

20 preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de enfermedades raras tales como la linfangioleiomiomatosis.


 

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