DERIVADOS DE 6-FENIL-1H-IMIDAZO[4,5-C]PIRIDIN-4-CARBONITRILO COMO INHIBIDORES DE CATEPSINA.

Un derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo que tiene la Fórmula general I en la que R1 es H o alquilo (C1-3);

R2 es H o alquilo (C1-3); R3 es halógeno o alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; R4 es H, halógeno o CN; X es CH2, O o S; n es 1-5; Y se selecciona entre OH, CN, alquilcarbonilo (C1-3), NR5R6 y Z, donde Z es un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y NR7, pudiendo estar el anillo sustituido con OH, oxo, alquilo (C1-3), hidroxialquilo (C1-3) o alcoxi (C1-3)-alquilo (C1-3); o donde Z es un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, pudiendo estar el anillo sustituido con OH, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3); R5 y R6 son independientemente H, cicloalquilo (C3-8) o alquilo (C1-6), opcionalmente sustituido con halógeno, OH, CF3, cicloalquilo (C3-8), alquiloxi (C1-6), CONR14R15, NR14R15, SO2R16, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S o NR8; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-10 miembros, que además comprende opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y NR9, sustituyéndose el anillo opcionalmente con OH, oxo, alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-8), CONR10, R11 o NR10, R11; R7 es H, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3); R8 es H, alquilo (C-1-3) o hidroxialquilo (C1-3); R9 es H, alquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-7), hidroxialquilo (C1-3), alcoxi (C1-3)- alquilo (C1-3), alquilcarbonilo (C1-6), alquiloxicarbonilo (C1-6), CONR12R13, CH2CONR12R13 o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N; R10 y R11 son independientemente H o alquilo (C1-3); R12 y R13 son independientemente H o alquilo (C1-3); o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre O y S; R14 y R15 son independientemente H o alquilo (C1-3); o R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre O y S; R16 es alquilo (C1-3); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

La invención se refiere derivados de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo, para composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, 5 así como el uso de estos derivados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con catepsina S y/o catepsina K, tales como osteoporosis, aterosclerosis, obesidad, trastornos inflamatorios e inmunes, tales como artritis reumatoide, psoriasis, lupus, asma y dolor crónico, tal como dolor neuropático. 10

Las proteasas de cisteína representan una clase de peptidasas caracterizadas por la presencia de un residuo de cisteína en el sitio catalítico de la enzima, y estas proteasas están asociadas con la degradación y el procesamiento normales de proteínas. Muchos trastornos o enfermedades patológicas son el resultado de la actividad anormal de proteasas de cisteína, 15 tales como sobre expresión o activación aumentada. Las catepsinas de cisteína, por ejemplo catepsina B, K, L, S, V, F, son una clase de enzimas lisosomales que están implicadas en varios trastornos, incluyendo inflamación, enfermedades autoinmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, psoriasis, asma, osteoartritis, osteoporosis, tumores, enfermedad coronaria, aterosclerosis y 20 enfermedades infecciosas.

La catepsina S se expresa altamente en células de tejidos linfáticos que presentan antígeno, principalmente en los lisosomas (Bromme et al., Science, 5, 789, 1996; Riese, et al., Immunity, 4, 357, 1996). En las células de catepsina S que presentan antígeno desempeña un papel principal en la presentación de 25 antígeno por degradación de la cadena invariable que está asociada con el complejo mayor de histocompatibilidad de clase II. Los ratones carentes de Catepsina S son saludables y normales en la mayoría de los aspectos pero muestran defectos en funciones inmunes y muestran resistencia marcada al desarrollo de artritis inducida por colágeno (Nakagawa et al., Immunity, 10, 207, 30 1999; Shi et al, Immunity, 10, 197, 1999; Yang et al., V74, 1729, 2005). Los inhibidores de Catepsina S son eficaces en un modelo de asma (Riese et al., J. Clin. Invest. 101, 2351, 1998). El bloqueo de la degradación de la cadena invariable debería disminuir específicamente la presentación de antígeno a las células CD4 y como tal reduce los efectos secundarios no deseados de otros 35

fármacos inmunosupresores, tales como esteroides. Una publicación de patente reciente (Johnson & Johnson, documento US 2007/0117785) ha revelado que los inhibidores de catepsina S bloquean la presentación de varios extractos de alérgenos en bruto en un ensayo ex vivo humano, apoyando por lo tanto el uso de inhibidores de catepsina S para el tratamiento de ciertas 5 afecciones alérgicas, tales como artritis reumatoide y psoriasis. A diferencia de la mayoría de las otras proteasas lisosomales que solo son activas en condiciones ácidas, la actividad de catepsina S muestra un pH óptimo amplio que se extiende a pH alcalino. Esta característica posibilita que la catepsina S funciones en lisosomas tanto internos como externos (Broemme et al., Febs 10 Lett, 286, 189, 1991). La característica de pH amplio y la actividad de elastasa elevada de la catepsina S extracelular también podrían contribuir a una amplia remodelación de la arquitectura de la matriz extracelular. Como resultado, se ha demostrado que la catepsina S degrada todos los componentes principales de la matriz extracelular y se la ha implicado en la respuesta patógena que 15 conduce a aterosclerosis, obesidad, enfisema y enfermedad pulmonar obstructiva crónica y cáncer (Shi, et al., Atherosclerosis, 186, 411, 2006; Clement et al., Clin Chem Lab Med., 45 (3), 328, 2007; Chang et al., J Cancer Mol., 3 (1), 5, 2007; Shi et al., Immunity, 10, 197, 1999; Zheng et al., J Clin. Invest, 106, 1081, 2000; Libby et al., J Clin Invest 102, 576, 1998; Sukhova et 20 al, ibid, 111, 897, 2003). Se informó de que el nivel de catepsina S en suero se disminuye significantemente en pacientes de aterosclerosis y diabetes y la modulación de la actividad de la catepsina S puede tener aplicaciones terapéuticas en el tratamiento de pacientes con estas enfermedades comunes (Shi, et al., Atherosclerosis, 186, 411, 2006; Clement et al., Clin Chem Lab 25 Med., 45 (3), 328, 2007). La Catepsina S está indicada para el dolor (WO 2003020278; Clark et al., PNAS, 104, 10655, 2007), procesos del cáncer, por ejemplo angiogénesis, metástasis, crecimiento y proliferación celular (Johnston et al., Am J Path., 163, 175, 2003; Kos et al., Brit J Cancer, 85, 1193, 2001).

Otras catepsinas de cisteína, por ejemplo, la catepsina K tienen una 30 fuerte actividad colagenolítica, elastasa y gelatinasa (Bromme et al., J. Biol, Chem, 271, 2126-2132, 1996) y se expresan predominantemente en osteoclastos (Bromme y Okamoto, Biol. Chem. Hopp-Seyler, 376, 379-384, 1995). Esto escinde las proteínas de matriz ósea claves, incluyendo las de colágeno de tipo I y II (Kaffienah et al., Biochem. J. 331, 727-732, 1998), 35

gelatina, osteopontina y osteonectina, y como tal está implicada en el metabolismo de la matriz celular necesaria para el crecimiento y remodelación óseo normal (Bossard et al., J. Biol. Chem. 271, 12517-12524, 1996). La inhibición de la catepsina K debería dar como resultado la disminución de la reabsorción ósea mediada por osteoclastos. Los inhibidores de Catepsina K 5 pueden representar por lo tanto nuevos agentes terapéuticos para el tratamiento de patologías en el ser humano, tales como osteoporosis, cáncer, osteoartritis. Sukhova et al (J. Clin. Invest. 102, 576-583,1998) han demostrado que las células (macrófagos) que migran y se acumulan en el desarrollo de placas ateroscleróticas humanas también sintetizan la Catepsina K y S de 10 elastasas potentes. La degradación de la matriz, particularmente en el recubrimiento de las fibras de dichas capas, es un proceso crucial en la desestabilización de la lesión aterosclerótica. Por lo tanto, el metabolismo del colágeno y la elastina de los componentes de la matriz extracelular, que confieren integridad estructural una vez se recubren las fibras de la lesión 15 celular, puede afectar de manera crítica las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis, tales como trombosis de arteria coronaria como resultado de la ruptura de una placa aterosclerótica. La inhibición de las catepsinas K y S en los sitios en los que las capas tienden a romperse puede representar por lo tanto un vía eficaz de prevenir dichos acontecimientos. Los derivados de 4-20 amino-pirimidin-2-carbonitrilo se han descrito como inhibidores de catepsinas K y/o S en la Solicitud de Patente Internacional WO 03/020278 (Novartis Pharma GMBH), aunque los derivados de 4-amino-pirimidin-2-carbonitrilo relacionados de manera estructural se han descrito recientemente en el documento WO04/000819 (ASTRAZENECA AB) como inhibidores de catepsina S. Se han 25 descrito de la misma forma pirrolo-pirimidinas como inhibidores de catepsina K y/o S en los documentos WO 03/020721 (Novartis Pharma GMBH) y WO 04/000843 (ASTRAZENECA AB). Recientemente, se han descrito sistemas aromáticos bicíclicos que contienen nitrógeno sustituido con carbonitrilo en la Solicitud de Patente Internacional WO 05/085210 (Ono Pharmaceutical Co.) 30 como inhibidores de proteasa de cisteína útiles en el tratamiento de la osteoporosis.

Sigue habiendo necesidad de más inhibidores de catepsina, especialmente para compuestos que tienen una actividad inhibidora preferencial de la catepsina S en comparación con la catepsina K. 35

Para ese fin, la presente invención proporciona derivados de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo que tienen la Fórmula general I

en la que

R1 es H o alquilo (C1-3); 5

R2 es H o alquilo (C1-3);

R3 es halógeno o (alquilo C1-4), opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

R4 es H, halógeno o CN;

X es CH2, O o S; 10

n es 1-5;

Y se selecciona entre OH, CN, alquilcarbonilo (C1-3), NR5R6 y Z, en el que

Z es un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y NR7, pudiendo estar el anillo 15 sustituido con OH, oxo, alquilo (C1-3), hidroxialquilo (C1-3) o alquiloxi (C1-3)-alquilo (C1-3); o en el que

Z es un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, pudiendo estar el anillo sustituido con OH, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3); 20

R5 y R6 son independientemente H, cicloalquilo (C3-8) o alquilo... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo que tiene la Fórmula general I

en la que 5

R1 es H o alquilo (C1-3);

R2 es H o alquilo (C1-3);

R3 es halógeno o alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

R4 es H, halógeno o CN; 10

X es CH2, O o S;

n es 1-5;

Y se selecciona entre OH, CN, alquilcarbonilo (C1-3), NR5R6 y Z, donde Z es un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y NR7, pudiendo estar el anillo sustituido con OH, 15 oxo, alquilo (C1-3), hidroxialquilo (C1-3) o alcoxi (C1-3)-alquilo (C1-3); o donde Z es un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, pudiendo estar el anillo sustituido con OH, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3);

R5 y R6 son independientemente H, cicloalquilo (C3-8) o alquilo (C1-6), 20 opcionalmente sustituido con halógeno, OH, CF3, cicloalquilo (C3-8), alquiloxi (C1-6), CONR14R15, NR14R15, SO2R16, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre O, S o NR8; o 25

R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-10 miembros, que además comprende

opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y NR9, sustituyéndose el anillo opcionalmente con OH, oxo, alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-8), CONR10, R11 o NR10, R11;

R7 es H, alquilo (C1-3) o hidroxialquilo (C1-3);

R8 es H, alquilo (C-1-3) o hidroxialquilo (C1-3); 5

R9 es H, alquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-7), hidroxialquilo (C1-3), alcoxi (C1-3)-alquilo (C1-3), alquilcarbonilo (C1-6), alquiloxicarbonilo (C1-6), CONR12R13, CH2CONR12R13 o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N;

R10 y R11 son independientemente H o alquilo (C1-3); 10

R12 y R13 son independientemente H o alquilo (C1-3); o

R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre O y S;

R14 y R15 son independientemente H o alquilo (C1-3); o 15

R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4-8 miembros, que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre O y S;

R16 es alquilo (C1-3); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de la 20 reivindicación 1, en el que R1 es H.

3. El derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de la reivindicación 2, en el que R3 es CF3 y R4 es H.

4. El derivado 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de la reivindicación 3, en el que X es 0 y n es 1 ó 2 ó 3. 25

5 El derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de la reivindicación 4, en el que Y es NR5R6.

6. El derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de la reivindicación 4, en el que Y es Z y en el que Z es piridilo.

7. El derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de la 30 reivindicación 1 que se selecciona entre

- 6-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 1-metil-6-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo; 35

- 6-[4-(3-N,N-dietilamino-propoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 1-metil-6-[3-(trifluorometil)-4-(3-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)-propoxi)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 6-{4-[3-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-5 1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 6-{4-[3-(cis-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 1-metil-6-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo; 10

- 6-{4-[3-(4-etilpiperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 1-metil-6-(4-{3-[4-(N-metilaminocarbonil)-piperidin-1-il]-propoxi}-3- (trifluorometil)-fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 6-{4-[3-(2-etil-imidazol-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-metil-1H-15 imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 6-{4-[2-(cis-3,5-dimetil)-piperazin-1-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 1-metil-6-{4-[2-(8-metil-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-3-il)-etoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo; 20

- 1-metil-6-[4-(piridin-2-il-metoxi)-3-(trifluorometil)-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- 6-{4-[3-(4-etil-piperazin-1-il)-propoxi]-3-(trifluorometil)-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo;

- clorhidrato de 1-metil-6-{3-(trifluorometil)-4-[(3-(S)-isopropilpiperazin-1-25 il)-propoxi]-fenil}-1H-imidazo[4,5-c]piridina-4-carbonitrilo;

- 2,2,2-trifluoroacetato de 6-(4-(2-(1-etilpiperidin-4-il)etoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo; y

- 1-metil-6-[4-(6-metil-piridin-2-ilmetoxi)-3-trifluorometil-fenil]-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo; o una sal farmacéuticamente 30 aceptable de los mismos.

8. El derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para uso en terapia.

9. El uso de un derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la preparación de un 35

medicamento para el tratamiento de osteoporosis, aterosclerosis, trastornos inflamatorios e inmunes, tales como artritis reumatoide, psoriasis y dolor crónico, tal como dolor neuropático.

10. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de una cualquiera de las reivindicaciones 5 1-7 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en mezcla con adyuvantes farmacéuticamente aceptables.

11. El derivado de 6-fenil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4-carbonitrilo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en el tratamiento de osteoporosis, aterosclerosis, trastornos inflamatorios e inmunes, tal como 10 artritis reumatoide, psoriasis y dolor crónico, tal como dolor neuropático.