Derivados de 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido{1,2-a}pirimidin-4-ona, su preparación y su aplicación farmacéutica.

Productos de fórmula (I):

en la que:

R1 representa un radical -L-arilo o -L-heteroarilo, tal que L representa :

o bien simple enlace,

bien un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con un radical hidroxilo,

o bien un grupo CO o -CO-Alk- ;

bien un grupo L'-X donde L' representa un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y X un átomo de oxígeno o de azufre ;

estando los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, CN, nitro, -COOH, -COOalk, -NRxRy, -CONRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Rz, -CORy, alcoxi, fenoxi, alquiltio, alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

estando estos últimos radicales alcoxi, fenoxi, alquiltio, alquilo y heterocicloalquilo ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y NRvRw ;

pudiendo contener además los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo un radical oxo;

R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo ;

R3 representa un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno ;

R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno ;

siendo NRxRy tal que Rx representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y Ry representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NRvRw y heterocicloalquilo ; o bien Rx y Ry forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 10 eslabones y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes elegido

(s) entre O, S, NH y N-alquilo, estando este radical cíclico eventualmente sustituido.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2010/051374.

Solicitante: SANOFI.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 54, RUE LA BOETIE 75008 PARIS FRANCIA.

Inventor/es: EL-AHMAD, YOUSSEF, VIVIANI, FABRICE, RONAN, BAPTISTE, SCHIO, LAURENT, BACQUE, ERIC, MARCINIAK, GILBERT, ZIMMERMANN,ANDRE, HALLEY,FRANK, FILOCHE-ROMME,BRUNO, KARLSSON,KARL ANDREAS, BROLLO,MAURICE, CLAUSS,ANNIE, VIVET,BERTRAND.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/519 (condensadas en orto o en peri con heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/42 (Un átomo de nitrógeno (radicales nitro C07D 239/30))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/47 (Un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o azufre, p. ej. citosina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/36 (como átomo de oxígeno enlazado doblemente o como un radical hidroxi insustituido)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/04 (que no tienen enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/06 (que tienen un enlace doble entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de 6,7,8,9-tetrahidro-pirimido{1,2-a} pirimidin-4-ona, su preparación y su aplicación farmacéutica

La presente invención se refiere a nuevos compuestos químicos (6,7,8,9-tetrah¡dro-pirimido{1,2-a}pirimidin-4- ona), derivados de pirimidinonas, a su procedimiento de preparación, a las nuevas sustancias intermedias obtenidas, a su aplicación como medicamentos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a la nueva utilización de tales derivados.

La presente invención se refiere también a la utilización de dichos derivados para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del ser humano. Más particularmente, la invención se refiere a nuevos derivados de pirimidinonas y su utilización farmacéutica para la prevención y el tratamiento de afecciones capaces de ser moduladas mediante la inhibición de la ruta PI3K/AKT/mTOR. AKT es un actor clave en esta ruta de señalización. Un nivel elevado de fosforilación de AKT es el marcador de la activación de la ruta que se encuentra en numerosos cánceres humanos.

Los productos de la presente invención pueden utilizarse así principalmente para la prevención o el tratamiento de afecciones capaces de ser moduladas por la inhibición de la fosforilación de AKT (P-AKT). La inhibición de P-AKT puede obtenerse normalmente por la inhibición de la ruta PI3K/AKT/mTOR, y en particular por la inhibición de quinasas que pertenecen a esta ruta como los receptores con actividad tirosina quinasa tales como EGFR, IGFR, ErbB2, la proteína quinasa (PDK1) dependiente de 3-fosfoinositida, fosfoinositida quinasa PI3K, la serina-treonina quinasa AKT, la quinasa mTOR.

La inhibición y la regulación de la ruta PI3K/AKT/mTOR constituye particularmente un nuevo y potente mecanismo de acción para el tratamiento de un gran número de enfermedades cancerosas que incluyen tumores sólidos y líquidos. Dichas afecciones que pueden tratar los productos de la presente solicitud son los tumores humanos sólidos o líquidos.

Esta invención se refiere igualmente a nuevos derivados de pirimidinonas y su utilización farmacéutica para la prevención y el tratamiento de afecciones impactadas por la modulación de la autofagia. La inhibición y la regulación de la autofagia constituye un nuevo mecanismo de acción para el tratamiento de un gran número de enfermedades cancerígenas que incluyen tumores sólidos y líquidos.

Esta invención se refiere igualmente a nuevos derivados de pirimidinonas y su utilización farmacéutica para el tratamiento de enfermedades parasitarias tales como la malaria, la enfermedad del sueño, la enfermedad de Chagas, las leishmaniasis.

Papel de la ruta PI3K/AKT/mTOR

La ruta de señalización PI3K/AKT/mTOR es una red compleja que regula múltiples funciones celulares, como el crecimiento, la supervivencia, la proliferación y la motilidad celular, que son procedimiento claves de la tumorigénesis.

Esta vía de señalización es una importante diana en el tratamiento del cáncer puesto que la mayoría de sus efectores están alterados en los tumores humanos. Los principales efectores que contribuyen a la activación de la ruta son i) los oncogenes tales como ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), PIK3CA y AKT activados por mutación, amplificación o sobreexpresión ; ii) la deficiencia de los genes supresores de tumores tales como PTEN, TSC1/2, LKB y PML que se inactivan después de las mutaciones o las deleciones (Jiang L-Z & Liu L-Z, Biochim Biophys Acta, 28, 1784 :15 ; Vivanco I & Sawyers CL, 22, Nat Rev Cáncer, 2 :489 ; Cully M et al., Nature Rev. Cáncer, 26, 6 :184).

La activación de los oncogenes de esta ruta de señalización se encuentra en numerosas enfermedades cancerígenas humanas.

las mutaciones activadoras de PIK3CA están presentes en 15-3% de los cánceres de colon, de mama, de endometrio, de hígado, de ovarios y de próstata (TL Yuan y LC Cantley, Oncogene, 28, 27:5497; Y. Samuels et al. Science, 24, 34:554; KE. Bachman et al. Cáncer Biol Ther, 24, 3:772;DA Levine et al. Clin Cañe Res. 25, 11:2875; C. Hartmann et al. Acta Neuropathol. 25, 19:639).

las amplificaciones, mutaciones activadoras y sobreexpresiones de los RTKs tales como EGFR y HER2 en los cánceres de cerebro, de mama y de pulmón (NSCLC)

la amplificación y sobreexpresión de AKT en los cánceres de cerebro, de pulmón (NSCLC), de mama, de riñón, de ovarios y de páncreas (Testa JR. y Bellacosa A., Proct. Nati. Acad. Sci. USA 21, 98:1983; Cheng et al., Proct. Nati. Acad. Sci. USA 1992, 89: 9267; Bellacosa et al., Int. J. Cáncer, 1995, 64:28; Cheng et al., Proct. Nati. Acad. Sci. USA 1996, 93:3636; Yuan et al., Oncogene, 2, 19:2324).

La deficiencia de genes supresores de tumores de esta vía de señalización se encuentra igualmente en numerosas enfermedades cancerosas humanas:

o la deleción de PTEN en 5% de los cánceres de pulmón (NSCLC), de hígado, de riñón, de próstata, de mama, de cerebro, de páncreas, de endometrio y de colon (Maxwell GL et al. Cañe. Res. 1998, 58 :25 ; Zhou X-P et al. Amer. J. Pathol., 22, 161 :439 ; Endersby R & Baker SJ, Oncogene, 28, 27 :5416 ; Li et al. Science, 1997, 275:1943; Steack PA et al., Nat. Genet., 1997, 15 :356)

o las mutaciones de TSC1/2 en más del 5% de las esclerosis tuberosas

o las mutaciones o deleciones de LKB1 (o STK11) que predisponen a los cánceres del tracto gastrointestinal y al cáncer de páncreas y que se encuentran particularmente en 1-38% de los adenocarcinomas de pulmón (Shah U. et al. Cáncer Res. 28, 68:3562)

o las modificaciones de PML, especialmente por translocación en los tumores humanos (Gurrierl C et al, J. NAtl Cáncer Inst. 24, 96:269).

Además, esta vía de señalización es un factor importante de la resistencia a la quimioterapia, radioterapia y terapias dirigidas tales como los inhibidores de EGFR y HER2 por ejemplo (C. Sawyers et al. Nat Rev 22).

Papel de AKT

AKT (proteína quinasa B ; PKB) es una serina-treonina quinasa que ocupa un lugar central en una de las principales vías de señalización celular, la vía PI3K/AKT. AKT está implicada principalmente en el crecimiento, proliferación y supervivencia de las células tumorales. La activación de AKT se hace en dos etapas (i) por fosforilación de la treonina 38 (P-T38) por PDK1 y (2) por fosforilación de la serina 473 (P-S473) por mTORC2 (o complejo mTOR- Rictor), resultante de una activación total. AKT a su vez regula un gran número de proteínas, entre ellas mTOR (mamalian target of Rapamycin), BAD, GSK3, p21, p27, FOXO o FKFIRL1 (Manning BD & Cantley LC, Cell, 27 129 :1261). La activación de AKT promueve la internallzación de los nutrientes, lo que desencadena un proceso de metabolización anabolizante que sostiene el crecimiento y la proliferación celular. En particular, AKT controla el inicio de la síntesis proteica a través de una cascada de interacciones que procede mediante TSC1/2 (complejo de esclerosis tuberosa), Rheb, y TOR para desembocar en dos dianas críticas de la vía de señalización, p7S6K y 4EBP. AKT Induce Igualmente una fosforilación Inhibidora del factor de transcripción Forkhead y la activación de GSK3p que conducen a la inhibición de la apóptosis y a la progresión del ciclo celular (Franke TF, Oncogene, 28, 27 :6473). AKT es por tanto una diana para la terapia anti-cancerosa y la inhibición de la activación de AKT por inhibición de su fosforilación puede inducir la apóptosis de células malignas y, por ello, presentar un tratamiento para el cáncer.

Los receptores con actividad tirosina quinasa como IGF1R

Los niveles anormalmente elevados de la actividad de proteínquinasa están implicados en numerosas enfermedades que resultan de funciones celulares anormales. Esto puede provenir, bien directa... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Productos de fórmula (I):

O.

R4'

a-Ri

s^N

**(Ver fórmula)**

en la que:

R1 representa un radical -L-arilo o -L-heteroarilo, tal que L representa : o bien simple enlace,

bien un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con un radical hidroxilo,

o bien un grupo CO o -CO-Alk-;

bien un grupo L-X donde L representa un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y X un átomo de oxígeno o de azufre ;

estando los radicales arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, CN, nitro, -COOH, -COOalk, -NRxRy, -CONRxRy, -NRxCORy, -NRxC2Rz, -CORy, alcoxi, fenoxi, alquiltio, alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

estando estos últimos radicales alcoxi, fenoxi, alquiltio, alquilo y heterocicloalquilo ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno y NRvRw;

pudiendo contener además los radicales heterocicloalquilo y heteroarilo un radical oxo;

R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo ;

R3 representa un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno ;

R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno ;

siendo NRxRy tal que Rx representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y Ry representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los radicales hidroxilo, alcoxi, NRvRw y heterocicloalquilo ; o bien Rx y Ry forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 1 eslabones y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes elegido(s) entre O, S, NH y N-alquilo, estando este radical cíclico eventualmente sustituido;

siendo NRvRw tal que Rv representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y Rw representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los radicales hidroxilo, alcoxi y heterocicloalquilo; o bien Rv y Rw forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que comprende de 3 a 1 eslabones y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes elegido(s) entre O, S, NH y N-alquilo, estando este radical cíclico eventualmente sustituido;

los radicales cíclicos que pueden formar Rx y Ry o Rv y Rw respectivamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, están opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo, hidroxilo, oxo, alcoxi, NH2; NHalky N(alk)2 ;

Rz representa los valores de Ry a excepción de hidrógeno ;

Rx, Ry y Rz en los radicales -NRxCORy, -CORy y NRxC2Rz se eligen entre los significados indicados más arriba para Rx, Ry y Rz ;

todos los radicales alquilo (alk), alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados y contienen de 1 a 6 átomos de carbono,

estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I).

2. Productos de fórmula (I) tales como se han definido en la reivindicación 1 en la que :

R1 representa un radical -L-fenilo o -L-heteroarilo, tal que L representa :

o bien simple enlace,

bien un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono y opcionalmente sustituido con un radical hidroxilo,

o bien un grupo CO o -CO-Alk-;

bien un grupo L-X donde L representa un radical alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y X un átomo de oxígeno o de azufre ;

estando los radicales fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o

varios radicales idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los radicales -NRxRy, alcoxi y alquilo;

estando estos últimos radicales alcoxi y alquilo ellos mismos opcionalmente sustituidos con uno o varios radicales elegidos entre los átomos de halógeno ;

R2 representa un radical alquilo ;

R3 representa un radical alquilo opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno ;

R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;

NRxRy es tal que Rx representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y Ry representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; bien Rx y

Ry forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical morfolino;

siendo todos los radicales alquilo (alk) o alcoxi anteriores lineales o ramificados y comprendiendo de 1 a 6 átomos de carbono,

estando dichos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras posibles, así como las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I).

3. Productos de fórmula (I) tales como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que responden a las fórmulas siguientes :

- (8S)-9-[2-(4-metox¡fen¡l)et¡l]-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-(tr¡fluoromet¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡rimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- 9-[2-(4-metox¡fenil)etil]-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- (8S)-2-(morfol¡n-4-il)-9-(2-feniletil)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- (8S)-9-bencil-2-(morfoMn-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- (8S)-9-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

(8S)-9-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluoromet¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4- ona

(8S)-9-[(2S)-2-hidroxi-2-(4-metox¡fenil)etil]-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluoromet¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2- a]pirlmidin-4-ona

- (8S)-2-(morfolin-4-il)-9-[( 1 R)-1 -feniletil]-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimid¡n-4-ona

- (8S)-9-[1 -(4-metoxifenil)etil]-2-(morfolin-4-¡l)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pirimido[1,2-a]pirim¡din-4-ona

(8S)-9-[(1S)-1-(4-bromofen¡l)etil]-2-(morfol¡n-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirim¡do[1,2-a]p¡rimidin-4-

ona

(8S)-9-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-2-(morfolin-4-¡l)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirim¡do[1,2-a]p¡r¡midin-4-

ona

- (8S)-2-(morfolin-4-¡l)-9-fen¡l-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- (8S)-9-(4-fluorofen¡l)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluoromet¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimid¡n-4-ona

- (8S)-9-(3-fluorofen¡l)-2-(morfol¡n-4-il)-8-(trifluoromet¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- (8S)-9-(2-fluorofen¡l)-2-(morfol¡n-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡r¡mido[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-4-ona

- (8S)-9-[(1R)-1-(3-fluorofen¡l)et¡l]-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-(tr¡fluoromet¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡r¡m¡do[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-4-ona

- (8S)-9-(4-fluorobencil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- (8S)-2-(morfol¡n-4-il)-9-(fenilcarbonil)-8-(trifluoronnet¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- (8S)-2-(morfol¡n-4-il)-9-(p¡r¡d¡n-3-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- (8S)-2-(morfol¡n-4-il)-9-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- (8S)-9-(4-metMfen¡l)-2-(morfol¡n-4-M)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- (8S)-9-(2-clorobenc¡l)-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-(tr¡fluoromet¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡r¡m¡do[1,2-a]p¡rim¡d¡n-4-ona

- (8S)-9-(3-fluorobencil)-2-(morfoMn-4-il)-8-(trifluoromet¡ll)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- (8S)-9-[2-(2-metoxyfen¡l)et¡l]-2-(morfolin-4-il)-8-(tr¡fluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- (8S)-9-[2-(3-metoxyfen¡l)et¡l]-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-(tr¡fluoromet¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡r¡m¡do[1,2-a]pir¡m¡d¡n-4-ona

- (8S)-9-(3-metox¡benc¡l)-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-(tr¡fluoromet¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡r¡m¡do[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-4-ona

- (8S)-9-(4-metox¡fen¡l)-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-(tr¡fluoromet¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pirim¡do[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-4-ona

- (8S)-9-[(2-fluorofen¡l)carbon¡l]-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-(trifluoromet¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-p¡r¡m¡do[1,2-a]p¡rimidin-4-ona

- (8S)-9-(3,5-d¡fluorobenc¡l)-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-(tr¡fluoromet¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡r¡m¡do[1,2-a]p¡r¡m¡din-4-ona

- (8S)-9-(2,4-d¡fluorobenc¡l)-2-(morfolin-4-¡l)-8-(tr¡fluoromet¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡r¡m¡do[1,2-a]p¡r¡m¡din-4-ona

- (8S)-2-(morfol¡n-4-¡l)-9-(2,3,4-tr¡fluorobenc¡l)-8-(trifluoromet¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡r¡m¡do[1,2-a]p¡r¡midin-4-ona

(8S)-9-[(5-cloro-benzotiofen-3-¡l)met¡l]-2-(morfol¡n-4-il)-8-(tr¡fluorometil)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pirimido[1,2-

a]p¡rim¡din-4-ona

- (8S)-9-[(1R o 1 S)-1-(4-fluorofenM)etil]-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluoromet¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pir¡mido[1,2-a]pirimidin- 4-ona

- (8S)-9-[(1R o 1 S)-1-(4-fluorofenM)etil]-2-(morfoMn-4-M)-8-(tr¡fluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pir¡mido[1,2-a]pirimidin- 4-ona

- (8S)-9-(3-metMfen¡l)-2-(morfol¡n-4-M)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pir¡midin-4-ona

- (8S)-9-(4-clorofenil)-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- (8S)-2-(morfoMn-4-M)-8-(tr¡fluorometil)-9-[4-trifluorometil)fenil]-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pir¡mido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- (8S)-9-[(1R o 1 S)-1-(2-fluorofenil)etil]-2-(morfol¡n-4-il)-8-(tr¡fluorometil)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡rim¡do[1,2-a]pirimidin- 4-ona

- (8S)-9-[(1R o 1 S)-1-(2-fluorofenil)etil]-2-(morfol¡n-4-il)-8-(tr¡fluorometil)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡rim¡do[1,2-a]pirimidin- 4-ona

- (8S)-9-[2-(3-fluorofenil)et¡l]-2-(morfolin-4-il)-8-(tr¡fluorometil)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pirim¡do[1,2-a]pirimidin-4-ona -(8S)-9-bencil-3-fluoro-2-(morfol¡n-4-M)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- (8S)-9-(3,5-d¡fluorofen¡l)-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-(tnfluoromet¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡r¡mido[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-4-ona

- (8S)-9-[(2,6-fluorofen¡l)carbon¡l]-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-(tr¡fluoromet¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

(8S)-9-[(2,4-d¡fluorofen¡l)carbon¡l]-2-(morfol¡n-4-¡l)-8-(tr¡fluoromet¡l)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-

ona

- (8S)-2-(morfol¡n-4-¡l)-9-(fen¡lacet¡l)-8-(tr¡fluoromet¡l)-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡r¡mido[1,2-a]pirimidin-4-ona

- (8S)-9-[2-(3-clorofen¡l)etil]-2-(morfolin-4-il)-8-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

9-((R)-2-Benzo[b]t¡ofen-2-¡l-2-h¡drox¡-et¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-8-(S)-tr¡fluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-

a]pirim¡d¡n-4-ona

- 9-[(S)-2-Hidroxi-2-(3-h¡drox¡-fenil)-etil]-2-morfolin-4-il-8-(S)-tr¡fluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4- ona

- 2-D¡met¡lam¡no-N-{3-[(S)-1-h¡drox¡-2-((S)-8-morfol¡n-4-¡l-6-oxo-2-tr¡fluoromet¡l-3,4-d¡h¡dro-2H,6H-pirimido[1,2-

a]pirimidin-1 -il)-etil]-fen¡l}-acetamida

- 9-[(S)-2-Hidroxi-2-(2-metox¡-fenil)-etil]-2-morfolin-4-¡l-8-(S)-tr¡fluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4- ona

9-[(S)-2-(4-Fluoro-2-metox¡-fen¡l)-2-h¡drox¡-et¡l]-2-morfol¡n-4-il-8-(S)-tr¡fluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2- 15 a]pirimid¡n-4-ona

9-[(S)-2-(4-Cloro-2-metox¡-fen¡l)-2-h¡drox¡-et¡l]-2-morfol¡n-4-il-8-(S)-tr¡fluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-

a]pir¡mid¡n-4-ona

9-[(S)-2-(2-Cloro-4-metox¡-fen¡l)-2-h¡drox¡-et¡l]-2-morfol¡n-4-il-8-(S)-tr¡fluoromet¡l-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-

a]pir¡mid¡n-4-ona

- 9-(2-Hidroxi-3-fenM-propil)-2-morfoMn-4-M-8-(S)-tr¡fluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 9-[2-(4-

Hidroxi-fenil)-etil]-2-morfolin-4-il-8-(S)-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona

así como las sales por adición de ácidos minerales y orgánicos o de bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (I).

4. Procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tal como se han definido en una cualquiera de las 25 reivindicaciones 1 a 3 según el esquema 1 tal como se define a continuación.

Esquema 1 :

**(Ver fórmula)**

C D

Morfolina

° ^ yNH

R4^V

Alquilación o Acilación

**(Ver fórmula)**

R4^Y

O

(l)-1

**(Ver fórmula)**

en el cual los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 tienen los significados indicados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, y en el cual R representa alquilo. X representa un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo sulfoniloxi tal como trifluorometilsulfoniloxi.

5. Procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 según el esquema 2 tal como se define a continuación.

Esquema 2 :

**(Ver fórmula)**

Alquilación o Acilación

Ki-a r base o

RrOH H DEAD/PPhj

**(Ver fórmula)**

Morfolina

r^fR2

°YV*

R4

O

(l)-1

en el que los sustituyentes Ra, Rb, R y X tienen los significados indicados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2. X representa un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo sulfoniloxi tal como trifluorometilsulfoniloxi.

6. Como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I).

7. Como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 3, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de fórmula (I).

8. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo uno al menos de los productos de fórmula (I) tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable de este producto y un soporte farmacéuticamente aceptable.

9. Productos de fórmula (I) tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como inhibidores de fosforilación de AKT.

1. Como productos industriales, las sustancias intermedias de síntesis, de fórmulas C, D, E y J tales como las definidas en las reivindicaciones 4 y 5 anteriores y recordadas a continuación:

l^fR2

>YNyNH

°YNyNH

R4'VN

OH

Cl

c

D

R3

**(Ver fórmula)**

E J

en las que R1, R2, R3 y R4 tienen las definiciones indicadas en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2.

11. Productos de fórmula (I) tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su utilización para el tratamiento de cánceres.

12. Productos de fórmula (I) tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su utilización para el tratamiento de tumores sólidos o líquidos.

13. Productos de fórmula (I) tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su utilización para el tratamiento de cánceres resistentes a los agentes citotóxicos.

14. Productos de fórmula (I) tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su utilización para el tratamiento de tumores primarios y/o de metástasis.

15. Productos de fórmula (I) según la reivindicación anterior para su utilización para el tratamiento de tumores primarios y/o de metástasis en los cánceres gástricos, hepáticos, renales, de ovarios, de colon, de la próstata, de endometrio, de pulmón, glioblastomas, cánceres de tiroides, de la vejiga, de mama, en melanomas, en tumores

hematopoyéticos linfoides o mieloides, en sarcomas, en cánceres de cerebro, de laringe, del sistema linfático, cánceres óseos y de páncreas, en los hamartomas.

16. Productos de fórmula (I) tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su utilización para la quimioterapia de cánceres.

17. Productos de fórmula (I) tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su

utilización para la quimioterapia de cánceres, solos o en asociación.

18. Productos de fórmula (I) tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la prevención o el tratamiento de enfermedades lisosomales.

19. Productos de fórmula (I) según la reivindicación anterior paral a prevención o el tratamiento de la gluclogénosis 1 de tipo II o la enfermedad de Pompe.

2. Productos tal como los definidos en la reivindicación 18, caracterizados por que se utilizan solos o en asociación.

21. Productos de fórmula (I) tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su utilización para el tratamiento de enfermedades parasitarias.

22. Productos según la reivindicación anterior para la prevención o el tratamiento de la malaria, la enfermedad del 15 sueño, la enfermedad de Chagas, las leishmaniosis.