DERIVADOS DE 5-PIRIDINIL-1-AZABICICLO(3.2.1)OCTANO, SU PREPARACION Y SU APLICACION EN TERAPEUTICA.
Compuesto que responde a la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que:
R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógenos, grupos alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquil(C1-C6)amino o dialquil(C1-C6)amino; el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble; en el estado de base o sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solv
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W06001912FR.
Solicitante: SANOFI-AVENTIS.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 174, AVENUE DE FRANCE,75013 PARIS.
Inventor/es: LOCHEAD, ALISTAIR, GALLI, FREDERIC, LECLERC,ODILE, VACHE,JULIEN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación PCT:
- A61K31/439 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46).
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07D471/18 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas puenteados.
Fragmento de la descripción:
Derivados de 5-piridinil-1-azabiciclo[3.2.1]octano, su preparación y su aplicación en terapéutica.
La presente invención se refiere a derivados de 5-piridinil-1-azabiciclo[3.2.1]octano, a su preparación y a su aplicación en terapéutica.
Ya se conocen compuestos derivados de 5-piridinil-1-azabiciclo[3.2.1]octano, descritos en el documento WO03/ 057697 afines in vitro para los receptores nicotínicos del tipo a4ß2 y a7.
Todavía existe una necesidad de encontrar y desarrollar productos afines para los receptores nicotínicos y selectivos frente a los receptores nicotínicos que contienen la subunidad a7.
La invención responde a este objetivo proponiendo compuestos nuevos, que presentan una buena afinidad para los receptores nicotínicos y una buena selectividad frente a los receptores nicotínicos que contienen la subunidad a7.
La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula general (I)
en la que:
Por otra parte, el átomo de carbono en posición 5 del ciclo azabiciclo[3.2.1]octano es asimétrico, de forma que los compuestos de la invención pueden existir en forma de dos enantiómeros o de mezcla de estos últimos. Estos enantiómeros así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir igualmente en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Dichas sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales pueden prepararse con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir igualmente en forma de hidratos o de solvatos, a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
En el marco de la presente invención se entiende por:
- un átomo de halógeno: un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo;
- un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, etc;
- un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un tercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un cuarto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un quinto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un sexto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un séptimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un octavo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:
Reivindicaciones:
1. Compuesto que responde a la fórmula (I)
en la que:
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque
R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C1-C6); y el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble;
en el estado de base o de sal de adición de ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque
R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógenos, grupos alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquil(C1-C6)amino o dialquil(C1-C6)amino; y
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble;
en el estado de base o sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 3, caracterizado porque
R representa un grupo elegido entre pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, pudiendo estar este grupo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C1-C6); y
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble;
en el estado de base o sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque
R representa un grupo pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquil(C1-C6)amino o dialquil(C1-C6)amino;
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble;
en el estado de base o sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
6. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque
R representa un grupo pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C1-C6);
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo o doble;
en el estado de base o sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
7. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque
R representa un grupo pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo(C1-C6);
el enlace carbono-carbono entre las posiciones 3 y 4 del ciclo azabiciclooctano es sencillo;
en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
8. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se elige entre los compuestos siguientes:
- 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- 5-[2-(1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- 5-[2-(1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-eno;
- 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-eno;
- 5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno
- 5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2]oct-3-eno
- 5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- 5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- 5-[2-(-1H-imidazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- 5-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- 5-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- 5-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- 5-[2-(1,3-oxazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- 5-[2-(tiazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- 5-[2-(pirazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- 5-[2-(2-metil-tiazol-5-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- 5-[2-(tetrazol-5-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- 5-[2-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- 5-[2-(1-n-propil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato:
en el estado de enantiómero puro o de mezcla de enantiómeros.
9. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se elige entre los compuestos siguientes:
- (-)-Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- Hidrobromuro (1:1) de 5-[2-(1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-eno;
- Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-eno;
- Hidrobromuro (1:1) de 5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno
- Hidrocloruro (3:1) de 5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]oct-3-eno
- (-)-Hidrocloruro (3:1) de 5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (-)-Hidrobromuro (1:1) de 5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (+)-Hidrocloruro (2:1) de 5-[2-(-1H-imidazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano-
- (-)-Hidrocloruro (2:1) de 5-[2-(-1H-imidazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (+)-Hidrobromuro (1:1) de 5-[2-(-1H-imidazol-1-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (+)-Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- (+)-Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- (-)-Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(-1H-imidazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (+)-Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- (-)-Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- (-)-Hidrobromuro (1:1) de 5-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- (-)-5-[2-(1,3-oxazol-2-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- (-)-Hidrobromuro (1:1) de 5-[2-(tiazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (+)-Hidrobromuro (1:1) de 5-[2-(pirazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (-)-Hidrobromuro (1:1) de 5-[2-(2-metil-tiazol-5-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]octano
- (+)-Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- (+)-5-[2-(tetrazol-5-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- (+)-(S,S)-Dibenzoil tartrato (1:1) de 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-aza-biciclo-[3.2.1]-octano
- (+)-5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- (+)-Fumarato (1:1) de 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- (+)-Hidrocloruro (2:1) de 5-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano
- (-)-Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano;
- (-)-Hidrobromuro (2:1) de 5-[2-(1-n-propil-1H-pirazol-4-il)piridin-5-il]-1-azabiciclo[3.2.1]-octano.
10. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (V) o (VI),
en la que Z representa un átomo de bromo,
bien con un ácido borónico de fórmula R-B(OH)2 en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de un catalizador de paladio;
bien con un compuesto de fórmula R-H en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de una base fuerte en un disolvente;
bien con un derivado de estaño de fórmula R-Sn[(CH2)3CH3)]3 en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de un catalizador de paladio;
bien con un compuesto de fórmula R-H en la que R es tal como se ha definido en la fórmula general (I), en presencia de n-butil-litio, cloruro de zinc y un catalizador de paladio.
11. Procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (I)
en la que:
caracterizado porque
- se hace reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
en la que Z representa un átomo de bromo,
en presencia de cianuro de potasio y de tetraquis(trifenilfosfino)-paladio en un disolvente,
para obtener un compuesto de fórmula (VII)
después
- - cuando R representa un grupo triazolilo, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VII) en presencia de una base fuerte con hidrazida fórmica en un disolvente;
- - cuando R representa un grupo oxadiazolilo, se transforma el compuesto de fórmula (VII) en N-hidroxi-carboxamidina de fórmula (VIII)
en presencia de hidrocloruro de hidroxilamina en medio básico,
después se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con anhídrido acético en un disolvente;
- - cuando R representa un grupo tetrazolilo, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con nitruro de sodio en presencia de cloruro de amonio en un disolvente.
12. Compuesto de fórmula (VII)
13. Compuesto de fórmula (VIII)
14. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato.
15. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de las alteraciones cognitivas; afecciones de los procesos de atención; trastornos de las funciones ejecutivas asociadas a la enfermedad de Alzheimer, al envejecimiento patológico o normal, al síndrome de Parkinson, a la trisomía 21, a las patologías psiquiátricas, al síndrome alcohólico de Korsakoff, a las demencias vasculares, a los traumatismos craneales; trastornos motores observados en la enfermedad de Parkinson u otras enfermedades neurológicas o afecciones anatomo-histo-patológicas asociadas a las enfermedades neurodegenerativas mencionadas anteriormente.
17. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de los accidentes vasculares cerebrales, episodios hipóxicos cerebrales, patologías psiquiátricas.
18. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado a la prevención de los síntomas debidos al síndrome de abstinencia del tabaco, alcohol o diferentes sustancias que inducen una dependencia.
19. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del dolor.
20. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la isquemia de los miembros inferiores, arteritis obliterante de los miembros inferiores, isquemia cardiaca, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, déficit de cicatrización cutánea de los pacientes diabéticos, úlceras varicosas de insuficiencia venosa.
21. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los procesos inflamatorios.
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