DERIVADOS DE 4-(2-AMINO-1-HIDROXIETIL)FENOL COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR ADRENERGICO BETA2.

Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas de receptor adrenérgico {be}2.



La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

**FIGURA**

en donde:

- R{sup,1} es un grupo seleccionado de -CH{sub,2}OH, -NH(CO)H y

- R{sup,2} es un átomo de hidrógeno; o

- R{sup,1} junto con R{sup,2} forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH-, en donde el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R{sup,1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R{sup,2};

- R{sup,3a} y R{sup,3b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C{sub,1-4}

- n representa un número entero de 1 a 3;

- Ad representa un grupo 1-adamantilo o 2-adamantilo,

o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200703157.

Solicitante: LABORATORIOS ALMIRALL, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: BARCELONA.

Inventor/es: PUIG DURAN, CARLOS, PRAT QUIONES,MARIA, MATASSA, VICTOR GIULIO, SOLE FEU,LAIA, LLERA SOLDEVILA,ORIOL.

Fecha de Solicitud: 28 de Noviembre de 2007.

Fecha de Publicación: .

Fecha de Concesión: 25 de Febrero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/137 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Arilalquilaminas, p. ej. Anfetamina, epinefrina, salbutamol, efedrina.
  • A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
  • C07C217/60 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 217/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi eterificados unidos a la misma estructura carbonada. › unidos a través de cadenas carbonadas con dos átomos de carbono entre los grupos amino y el ciclo aromático de seis miembros o el sistema cíclico condensado que contiene este ciclo.
  • C07D215/22B

Clasificación PCT:

  • A61K31/137 A61K 31/00 […] › Arilalquilaminas, p. ej. Anfetamina, epinefrina, salbutamol, efedrina.
  • A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
  • C07C217/60 C07C 217/00 […] › unidos a través de cadenas carbonadas con dos átomos de carbono entre los grupos amino y el ciclo aromático de seis miembros o el sistema cíclico condensado que contiene este ciclo.
  • C07D215/22 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › unidos en posición 2 ó 4.
DERIVADOS DE 4-(2-AMINO-1-HIDROXIETIL)FENOL COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR ADRENERGICO BETA2.

Fragmento de la descripción:

Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenérgico ß2.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos agonistas del receptor adrenérgico ß2. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a métodos para utilizar dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades asociadas a la actividad del receptor adrenérgico ß2 y a procedimientos y compuestos intermedios útiles para preparar dichos compuestos.

Antecedentes de la invención

Los agonistas del receptor adrenérgico ß2 se conocen como fármacos eficaces para el tratamiento de enfermedades pulmonares, tales como asma y las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (incluyendo bronquitis crónica y enfisema). Los agonistas del receptor adrenérgico ß2 son también útiles en el tratamiento del parto prematuro, glaucoma y potencialmente útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos y trastornos cardíacos.

A pesar del éxito que se ha conseguido con ciertos agonistas del receptor adrenérgico ß2, los agentes actuales poseen una potencia, selectividad, iniciación y/o duración de acción inferiores a las deseadas. Por tanto, se necesitan más agonistas del receptor adrenérgico ß2 que tengan mejores propiedades. Los agentes preferidos pueden poseer, entre otras propiedades, mejores potencia, selectividad, iniciación, márgenes de inocuidad, margen terapéutico y/o duración de la acción.

Sumario de la invención

La invención proporciona nuevos compuestos que poseen actividad agonista del receptor adrenérgico ß2. Por consiguiente, se proporciona un compuesto de la invención que es de fórmula (I):


en donde:

        • vtcortaunaR1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2OH y grupos -NH(CO)H y R2 representa un átomo de hidrógeno; o

        • vtcortaunaR1 junto con R2 forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH-, en donde el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R1 y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R2;

        • vtcortaunaR3a y R3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4;

        • vtcortaunan representa un número entero de 1 a 3;

        • vtcortaunaAd representa un grupo 1-adamantilo o 2-adamantilo

o una de sus sales o solvatos o éstereoisómeros farmacéuticamente aceptables.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además combinaciones que comprenden un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos y composiciones farmacéuticas que comprenden dichas combinaciones.

La invención también proporciona un método para tratar una enfermedad o estado asociado a una actividad del receptor adrenérgico ß2 (por ejemplo, una enfermedad pulmonar, tal como asma o enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, parto prematuro, glaucoma, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco o inflamación) en un mamífero, que comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. La invención además proporciona un método de tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de la invención junto con uno o más agentes terapéu- ticos.

En aspectos separados y distintos, la invención también proporciona procedimientos de síntesis y compuestos intermedios descritos en la presente memoria, que son útiles para preparar los compuestos de la invención.

La invención también proporciona un compuesto de la invención como se describe en la presente memoria para uso en terapia médica, así como el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de una formulación o medicamento para tratar una enfermedad o estado asociado a la actividad del receptor adrenérgico ß2 (por ejemplo, una enfermedad pulmonar, tal como asma o enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, parto prematuro, glaucoma, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco o inflamación) en un mamífero.

Descripción detallada de la invención

Cuando se describen los compuestos, composiciones y métodos de la invención, las siguientes expresiones tienen, salvo indicación contraria, los significados recogidos a continuación.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para efectuar un tratamiento cuando se administra a un paciente que necesita dicho tratamiento.

El término "tratamiento" como se usa en la presente memoria se refiere al tratamiento de una enfermedad o estado morboso en un paciente humano que incluye:

(a) evitar la aparición de una enfermedad o estado morboso, es decir, tratamiento profiláctico de un paciente;

(b) mejorar la enfermedad o estado morboso, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o estado morboso en un paciente;

(c) suprimir la enfermedad o estado morboso, es decir, lentificar el desarrollo de la enfermedad o estado morboso en un paciente; o

(d) aliviar los síntomas de la enfermedad o estado morboso en un paciente.

La expresión "enfermedad o estado asociado a la actividad del receptor adrenérgico ß2" incluye todas las enfermedades y/o estados morbosos que se sabe actualmente, o que se sabrá en el futuro, que están asociados a la actividad del receptor adrenérgico ß2. Dichos estados morbosos incluyen, aunque sin estar limitados a ellos, enfermedades pulmonares, tales como asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (incluyendo bronquitis crónica y enfisema), así como trastornos neurológicos y trastornos cardíacos. También se sabe que la actividad del receptor adrenérgico ß2 está asociado al parto prematuro (véase la Solicitud de Patente internacional número de publicación WO 98/09632), glaucoma y algunos tipos de inflamación (véanse la Solicitud de Patente internacional número de publicación WO 99/30703 y la Solicitud de Patente número de publicación EP-1078629).

La expresión "alquilo C1-4" abarca radicales lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butilo.

Dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido está típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes están a su vez no sustituidos. Los grupos alquilo opcional-mente sustituidos preferidos están no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos de flúor.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada a partir de una base o un ácido que es aceptable para la administración a un paciente, tal como un mamífero. Dichas sales pueden obtenerse a partir de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables.

Las sales procedentes de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de los ácidos acético, bencenosulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etano-sulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, xinafoico (ácido 1-hidroxi-2-naftoico),...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I):


en donde:

        • vtcortaunaR1 es un grupo seleccionado de -CH2OH, -NH(CO)H y

        • vtcortaunaR2 es un átomo de hidrógeno; o

        • vtcortaunaR1 junto con R2 forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH-, en donde el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R1 y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R2;

        • vtcortaunaR3a y R3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4,

        • vtcortaunan representa un número entero de 1 a 3;

        • vtcortaunaAd representa un grupo 1-adamantilo o 2-adamantilo,

o una de sus sales o solvatos o éstereoisómeros farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa un grupo -NH(CO)H y R2 es un átomo de hidrógeno; o R1 junto con R2 forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH-, en donde el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R1 y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R2.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 junto con R2 forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH-, en donde el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R1 y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R2.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R3a y R3b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos metilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R3a representa un átomo de hidrógeno y R3b se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos metilo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde n tiene un valor 1 ó 2.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde n tiene el valor 2.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene la fórmula (IA):


en donde:

R1, R2, R3a, R3b n y Ad son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene la fórmula (IA):


en donde:

R1 junto con R2 forman el grupo -NH C(O)-CH=CH-, en donde el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R1 y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono del anillo de fenilo al que está unido R2,

R3a representa un átomo de hidrógeno y R3b se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos metilo, y

n tiene el valor 2.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es uno de:

5-{(1R)-2-[((1R,S)-2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

(5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)formamida

4-{2-[(2-{4-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol

5-{(1R)-2-[(2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

5-[(1R)-2-({2-[4-(1-adamantilmetoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

5-[(1R)-2-({2-[3-(1-adamantilmetoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

5-{(1R)-2-[(2-{3-[3-(1-adamantil)propoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

5-{(1R)-2-[(2-{4-[3-(1-adamantil)propoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

(5-{(1R)-2-[(2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)formamida

(5-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)formamida

5-{(1R)-2-[((1R)-2-{3-[2-(1-adamantil)etoxi]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(2-adamantil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona,

5-[(1R)-2-({2-[3-(2-adamantiletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

11. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el otro agente terapéutico es un corticoesteroide, un agente anticolinérgico o un inhibidor de PDE4.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde la composición está formulada para administración por inhalación.

15. Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y uno o más agentes terapéuticos.

16. La combinación de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el otro agente terapéutico es un corticoesteroide, un agente anticolinérgico o un inhibidor de PDE4.

17. Uso de una composición farmacéutica de las reivindicaciones 11 a 14 para la preparación de un medicamento para tratar el tratamiento de una enfermedad o estado de un mamífero asociado a la actividad del receptor adrenérgico ß2.

18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la enfermedad o estado es una enfermedad pulmonar.

19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la enfermedad pulmonar es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

20. El uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la enfermedad o estado se selecciona del grupo que consiste en parto prematuro, glaucoma, trastornos neurológicos, trastornos cardíacos e inflamación.


 

Patentes similares o relacionadas:

Derivados de piperidina 1,4 sustituidos, del 29 de Julio de 2020, de 89Bio Ltd: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A se selecciona de […]

Nuevos derivados de piperazina y piperidina, síntesis y uso de los mismos en la inhibición de la oligomerización de VDAC, la apoptosis y la disfunción mitocondrial, del 3 de Junio de 2020, de The National Institute for Biotechnology in the Negev Ltd: Compuesto de Fórmula general (Id): **(Ver fórmula)** en la que L2 es un grupo de enlace seleccionado del grupo que consiste en un alquilamidileno […]

Compuestos de 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida y su uso como inhibidores de PDK1, del 20 de Mayo de 2020, de International Society for Drug Development S.r.l: Un compuesto de 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde m es 0 o 1 n es 0 o 1 A se selecciona […]

Derivados de isoindolin-1-ona como actividad del modulador alostérico positivo del receptor M1 muscarínico colinérgico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, del 20 de Mayo de 2020, de TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED: Un compuesto representado por la fórmula (I): **(Ver fórmula)** , en donde R1 es un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo C5-6, un grupo […]

Compuestos de atropisómeros tricíclicos, del 15 de Abril de 2020, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una de sus sales, en la que: las dos líneas de puntos representan dos enlaces sencillos o dos […]

Compuestos de oxima como agonistas del receptor muscarínico M1 y/o M4, del 15 de Abril de 2020, de HEPTARES THERAPEUTICS LIMITED: Un compuesto de la fórmula : **(Ver fórmula)** o una sal del mismo, en donde: p es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; Y es N, O, S o C; X1 y X2 son grupos […]

Nuevos inhibidores de bromodominios bicíclicos, del 11 de Marzo de 2020, de Zenith Epigenetics Ltd: Compuesto de Fórmula IIb' o Fórmula IId': **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en el que: los […]

Formulación de Ceritinib, del 26 de Febrero de 2020, de NOVARTIS AG: Una composición farmacéutica que comprende al menos 150 mg y hasta 750 mg de Ceritinib y más de 40 y hasta 70 por ciento en peso de Ceritinib basado […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .