DERIVADOS DE 4-(2-AMINO-1-HIDROXIETIL)FENOL COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR BETA-2 ADRENÉRGICO.

Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta-2 adrenérgico. Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos agonistas del receptor ß2 adrenérgico. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a dichos compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con actividad del receptor ß2 adrenérgico y a procedimientos e intermedios útiles para preparar dichos compuestos. Antecedentes de la invención Los agonistas del receptor ß2 adrenérgico se conocen por ser fármacos eficaces para el tratamiento de enfermedades pulmonares tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo bronquitis crónica y enfisema). Los agonistas del receptor ß2 adrenérgico también son útiles para tratar parto prematuro, glaucoma y son potencialmente útiles para tratar trastornos neurológicos y trastornos cardíacos. El documento GB-A-2140800 describe derivados de fenetanolamina, que se dice que tienen actividad como estimuladores del receptor ß2 adrenérgico. El documento GB-A-2160863 describe derivados de etanolamina, que se dice que tienen actividad como estimuladores del receptor ß2 adrenérgico. A pesar del éxito que se ha conseguido con ciertos agonistas del receptor ß2 adrenérgico, los agentes actuales poseen menos potencia, selectividad, inicio y/o duración de la acción de la deseada. Así, existe la necesidad de otros agonistas del receptor ß2 adrenérgico que tengan propiedades mejoradas. Agentes preferidos pueden poseer, entre otras propiedades, potencia, selectividad e inicio de acción mejorados, márgenes de seguridad mejorados, ventana terapéutica y/o duración de la acción mejorados. Sumario de la invención La invención proporciona nuevos compuestos que poseen actividad agonista del receptor ß2 adrenérgico. Por consiguiente, se proporciona un compuesto de la invención que es un compuesto de fórmula (I): R 1 HO en la que: R 2 OH H N F F F F O n (I) R 1 es un grupo seleccionado de CH2OH, -NHC(O)H y R 2 es un átomo de hidrógeno; o m p R 1 junto con R 2 forman el grupo NH-C(O)-CH=CH-, estando el átomo de nitrógeno unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que tiene R 1 y estando el átomo de carbono unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que tiene R 2 R 3 se selecciona de átomos de hidrógeno y de halógeno o grupos seleccionados de SO-R 5 , -SO2-R 5 , -NH- CO-NH2,-CONH2, hidantoíno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y -SO2NR 5 R 6 R 4 se selecciona de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo C1-4 R 5 es un grupo alquilo C1-4 o grupo cicloalquilo C3-8 R 6 se selecciona de forma independiente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4 n, p y q son, de forma independiente, 0, 1, 2, 3 ó 4 2 q r s R 3 R 4   m y s son, de forma independiente, 0, 1, 2 ó 3 r es 0, 1 ó 2 con las condiciones de que: al menos uno de m y r no es 0 la suma n+m+p+q+r+s es 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13 la suma q+r+s es 2, 3, 4, 5 ó 6 o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además combinaciones que comprenden un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales y composiciones farmacéuticas que comprenden dichas combinaciones. La invención proporciona además un compuesto para uso en el tratamiento de una enfermedad o estado patológico asociado con actividad del receptor ß2 adrenérgico (por ejemplo, una enfermedad pulmonar como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, parto prematuro, glaucoma, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco, o inflamación) en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. La invención proporciona además un compuesto para uso en el tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de la invención junto con uno o más agentes terapéuticos diferentes. En aspectos separados y diferenciados, la invención proporciona también procedimientos de síntesis e intermedios descritos en los mismos, que son útiles para preparar compuestos de la invención. La invención también proporciona un compuesto de la invención tal como se describe en la presente memoria para usar en terapia médica, así como el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de una formulación o medicamento para tratar una enfermedad o estado patológico asociado con actividad del receptor ß2 adrenérgico (por ejemplo, una enfermedad pulmonar tal como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, parto prematuro, glaucoma, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco o inflamación) en un mamífero. Descripción detallada de la invención Cuando se describen los compuestos, composiciones y procedimientos de la invención los siguientes términos tienen los siguientes significados, a no ser que se indique de otro modo. El término cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente que necesita el tratamiento. El término tratamiento tal y como se usa en la presente memoria, se refiere al tratamiento de una enfermedad o estado médico patológico en un paciente humano que incluye: (a) prevenir la aparición de enfermedad o estado médico patológico, es decir, el tratamiento profiláctico de un paciente; (b) aliviar la enfermedad o estado médico patológico, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o estado médico patológico en un paciente; (c) suprimir la enfermedad o estado médico patológico, es decir, ralentizar el desarrollo de la enfermedad o estado médico patológico en un paciente; o (d) aliviar los síntomas de la enfermedad o estado médico patológico en un paciente. La expresión enfermedad o estado patológico asociado con actividad del receptor ß2 adrenérgico incluye todas las enfermedades y/o estados patológicos que son reconocidos en la actualidad o que se encuentren en un futuro, que estén asociados con actividad del receptor ß2 adrenérgico. Tales estados de enfermedad incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, enfermedades pulmonares, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo bronquitis crónica y enfisema), así como trastornos neurológicos y trastornos cardíacos. La actividad del receptor ß2 adrenérgico también es conocida por estar asociada con parto prematuro (véase la publicación de solicitud de patente internacional número WO 98/09632), glaucoma y ciertos tipos de inflamación (véase la publicación de solicitud de patente internacional número WO 99/30703 y la publicación de solicitud de patente EP 1 078 629). 3   El término sal farmacéuticamente aceptable se refiere a una sal preparada a partir de una base o ácido que es aceptable para administración a un paciente tal como un mamífero. Dichas sales pueden obtenerse de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Sales derivadas de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, ptoluenosulfónico, xinafoico (ácido 1-hidroxi-2-naftoico) y similares. Sales particularmente preferidas son las derivadas de los ácidos fumárico, bromhídrico, clorhídrico, acético, sulfúrico, metanosulfónico, xinafoico y tartárico. Sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de zinc y similares. Se prefieren de forma particular las sales de amonio, de calcio, de magnesio, de potasio y de sodio. Sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, tales como, arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. El término solvato se refiere a un complejo o agregado... [Seguir leyendo]

F F F F O R 1 es un grupo seleccionado de CH2OH, -NHC(O)H y R 2 es un átomo de hidrógeno; o n (I) m p R 1 junto con R 2 forman el grupo NH-C(O)-CH=CH- en el que el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R 1 y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R 2 R 3 se selecciona de átomos de hidrógeno y de halógeno o grupos seleccionados de SO-R 5 , -SO2-R 5 , -NH- CO-NH2, -CO-NH2, hidantoíno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 y -SO2NR 5 R 6 R 4 se selecciona de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo C1-4 R 5 es un grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-8 R 6 se selecciona de forma independiente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4 n, p y q son, de forma independiente, 0, 1, 2, 3 ó 4 m y s son, de forma independiente, 0, 1, 2 ó 3 r es 0, 1 ó 2 con las condiciones de que: al menos uno de m y r no es 0 la suma n+m+p+q+r+s es 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13 la suma q+r+s es 2, 3, 4, 5 ó 6 o una sal farmacéuticamente aceptable o uno de sus solvatos o estereoisómeros. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que al menos uno de m y r es 1. 3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que la suma m+r es 1. 4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la suma n+m+p+q+r+s es 8, 9 ó 10. 5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la suma q+r+s es 2, 3 ó 4. 6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que s es un número entero seleccionado de 0 y 1. 7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la suma n+p es 4, 5 ó 6. 8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la suma q+s es 1, 2, 3 ó 4. 9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R 3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo metilo. 10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que R 3 es un átomo de cloro o flúor. 54 q r s R 3 R 4   11. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que R 3 es un grupo metilo. 12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R 4 es un átomo de hidrógeno. 13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R 4 es un átomo de cloro. 14. Un compuesto seleccionado del grupo consistente en: (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluoro-4-fenilbutoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol (R,S)-4-(2-{[4,4-Difluoro-6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-Difluoro-4-fenilbutoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (R,S)-4-[2-({6-[2,2-Difluoro-2-(3-metilfenil)etoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol 4-((1R)-2-{[6-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol (R,S)-2-(Hidroximetil)-4-(1-hidroxi-2-{[4,4,5,5-tetrafluoro-6-(3-fenilpropoxi)hexil]amino}etil)fenol (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxi-etil)-2-hidroxifenil]formamida (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-Bromofenil)-2,2-difluoroetoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol (R,S)-N-[3-(1,1-Difluoro-2-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etil)fenil]urea 3-[3-(1,1-difluoro-2-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}etil)fenil]imidazolidin- 2,4-diona (R,S)-4-[2-({6-[2,2-difluoro-2-(3-metoxifenil)etoxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol 5-((1R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 4-((1R)-2-{[4,4-difluoro-6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-difluoro-3-fenilpropoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol (R)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)-4,4-difluorohexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-3-fenilpropoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol, hidrocloruro y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. 15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal. 16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 17. La composición farmacéutica según la reivindicación 16, en la que la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos diferentes. 18. La composición farmacéutica según la reivindicación 17, en la que el agente terapéutico diferente es un corticosteroide, un agente anticolinérgico o un inhibidor de PDE4. 19. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en la que la composición se formula para administración por inhalación. 20. Una combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y uno o más de otros agentes terapéuticos. 21. La combinación según la reivindicación 20, en la que el otro agente terapéutico es un corticosteroide, un agente anticolinérgico o un inhibidor de PDE4. 22. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en el tratamiento de una enfermedad o estado patológico asociado con la actividad del receptor ß2 adrenérgico en un mamífero.   23. Un compuesto según la reivindicación 22, en el que la enfermedad o estado patológico se selecciona del grupo consistente en enfermedad pulmonar, parto prematuro, glaucoma, trastornos neurológicos, trastornos cardíacos e inflamación. 24. Un compuesto según la reivindicación 23, en el que la enfermedad pulmonar es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 25. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o estado patológico como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24. 56   Figura 57