Derivados de 3-amino-pirazol útiles contra la tuberculosis.

Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

en la que

Het es un anillo heteroaromático de 5 a 10 elementos;

X es N e Y es CR5, o X es C e Y es S;

Z es seleccionado de N y CH;

R1 es seleccionado de H y alquilo C1-2;

R2 es seleccionado de H, alquilo C1-2, OH, -CH2OH y alcoxi C1-2;

Cada R3 es seleccionado independientemente de OH, alquilo C1-3, -F, Cl, Br, NH2, y alcoxi C1-3;

R4 es seleccionado de alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3;

R5 es seleccionado de H, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3;

R6 y R7 son, o

i) cada uno seleccionado independientemente de H, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3, o

ii) R6 y R7 junto con el anillo al que están unidos forman un anillo bicíclico de 9 elementos;

p es 0 - 3; y

RA es seleccionado de H y alquilo C1-3.

Derivados de 3-amino-pirazol útiles contra la tuberculosis Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos, composiciones que los contienen, que se pueden usar en terapia, por ejemplo en el tratamiento de tuberculosis, y procedimientos para la preparación de dichos compuestos.

Antecedentes de la invención

Los fármacos sintéticos para tratar la tuberculosis (TB) han estado disponibles desde hace más de medio siglo, pero la incidencia de la enfermedad continúa aumentando a nivel mundial. Se estima que, en 24, 24.5 personas desarrollaron la enfermedad activa y cerca de 5.5 murieron cada día a causa de la TB (Organización Mundial de la Salud, Control Global de la Tuberculosis: Vigilancia, Planificación, Financiación. Informe de la OMS de 26, Ginebra, Suiza, ISBN 92-4 156314-1). La co-infección con el VIH está impulsando el aumento de la incidencia (Williams, B. G.; Dye, C. Science, 23, 31, 1535) y la causa de la muerte de un 31% de pacientes con sida en África se puede atribuir a la TB (Corbett, E. L.; Watt, C. J.; Catherine, J.; Walker, N.; Maher D.; Williams, B. G.; Raviglione, M. C.; Dye, C. Arch. Intl. Med., 23, 163, 19, Septkowitz, A.; Raffalli, J.; Riley, T.; Kiehn, T. E.; Armstrong, D. Clin. Microbiol. Rev. 1995, 8, 18). Cuando esto se une a la aparición de cepas resistentes a múltiples fármacos de Mycobacterium tuberculosis (MDR-TB), se amplifica la escala del problema. Hace más de una década desde que la OMS declaró a la TB como "una emergencia sanitaria global" (Organización Mundial de la Salud, Control Global de la Tuberculosis: Vigilancia, Planificación, Financiación. Informe de la OMS de 26, Ginebra, Suiza, ISBN 92-4 156314-1).

Las limitaciones en la terapia y prevención de la tuberculosis son bien conocidas. La vacuna disponible actualmente, BCG, se introdujo en 1921 y no protege a la mayoría de las personas una vez pasada la infancia. Los pacientes que resultan infectados con la enfermedad activa actualmente soportan una terapia combinada con isoniazida (INH), rifampina, pirazinamida y etambutol durante dos meses y después continúan tomando isoniazida y rifampina durante cuatro meses más. Se requiere la administración diaria, y el bajo seguimiento de la terapia por parte del paciente hace que estén apareciendo y extendiéndose cepas resistentes a múltiples fármacos, que suponen un desafío para el tratamiento. Una revisión detallada publicada recientemente describe muchos aspectos de la TB tales como la patogénesis, epidemiología, descubrimiento de fármacos y desarrollo de vacunas hasta la fecha (Nature Medicine, Vol 13 (3), páginas 263 - 312).

Se requieren urgentemente tratamientos más cortos de agentes más activos que se puedan tomar con menos frecuencia y que presenten una barrera alta para la aparición de resistencia, es decir agentes que sean eficaces contra cepas de TB resistentes a múltiples fármacos. Por lo tanto, es necesario descubrir y desarrollar nuevas entidades químicas para tratar la TB. Se revisan rutas sintéticas recientes en: Ballell, L.; Field, R. A.; Duncan, K.; Young, R. J. Antimicrob. Agents Chemother. 25, 49, 2153.

El metabolismo de lípidos es especialmente importante para el género Mycobacterium y representa un objetivo bien validado para el desarrollo de agentes antituberculosos selectivos. La enzima denominada "InhA" es una 2- transenoil-ACP (proteína transportadora de acilo) reductasa, dependiente de NADH (dependiente de la forma reducida del dinucleótido de nicotinamida y adenina), de la ruta de síntesis de ácidos grasos de tipo 2 (FAS11) en Mycobacterium tuberculosis. Esxisten muchas pruebas que indican que la InhA es la diana principal del fármaco antituberculoso de primera línea isoniazida (INH). Las micobacterias aisladas clínicas así como modificadas de laboratorio que sobreexpresan InhA, muestran resistencia a la INH. Estos fármacos inhiben la actividad enzimática de InhA, induciendo una acumulación de ácidos grasos saturados C24 - C26 y bloqueando la producción de moléculas mayores, incluyendo ácido micólicos. Esta inhibición se correlaciona con la muerte de células micobacterianas.

También se ha demostrado lo fundamental de la InhA mediante el uso de mutantes de InhA sensibles a la temperatura en Mycobacterium smegmatis, en los que un desplazamiento a la temperatura no permisiva da como resultado la lisis rápida y muerte celular.

La INH es un fármaco bactericida, que muestra actividad específica contra Mycobacterium tuberculosis, y forma parte del régimen de combinación de fármacos de primera línea para la terapia antituberculosa. La INH es activada dentro de la célula micobacteriana por la KatG catalasa. Se cree que la forma activada reacciona de forma covalente con el NADH en el sitio activo de la InhA para formar un aducto inhibidor. Están disponibles las estructuras de rayos X de la InhA unida a diferentes inhibidores, y se están usando para diseñar nuevos inhibidores.

La INH activada in vitro forma aducios con cofactores NAD (P) que se unen a e inhiben la InhA y otras enzimas

tales como DHFR (deshidrofolato reductasa); la importancia fisiológica de estas interacciones in vivo está clara en el caso de la enoil-reductasa, pero se ha demostrado que era casi ¡rrelevante en el caso de la DHFR; la potencial función de otras posibles dianas de INH en la actividad antituberculosa del fármaco parece mínima o no existe.

La resistencia a la INH se ha asociado con al menos cinco genes diferentes (KatG, InhA, ahpC, kasA, y ndh); del 5 6% al 7% de los aislados resistentes se pueden asociar directamente con defectos en el gen KatG (con

frecuencia con mutaciones compensatorias en otros genes) y de forma menos común en el gen estructural de la InhA y la región promotora secuencia arriba.

Se espera que un fármaco dirigido a la InhA, que no requiera la activación por KatG, interaccione con la enzima en una forma diferente del complejo NAD-INH, tenga también un perfil farmacológico diferente de la INH, mate a la 1 mayoría de las cepas INHR (resistentes a isonlazlda) actuales y sustituye a la INH en la terapia existente contra la Mycobacterium tuberculosis.

La solicitud de patente PCT No. PCT / EP21 / 2265 (publicada como documento W21 / 118882 A1) desvela una clase de compuestos que están dirigidos a la InhA y no requieren la activación por KatG, y que presentan actividad contra H37Rv de Mycobacterium tuberculosis. El documento WO 21/58423 A2 desvela 15 compuestos de fenil oxazolldinona útiles como agentes antlmlcrobianos, incluyendo Mycobacterium tuberculosis.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

(D

en la que:

Het es un anillo hete roa rom ático de 5 a 1 elementos;

X es N e Y es CR5, o X es C e Y es S;

Z es seleccionado de N y CH;

R1 es seleccionado de H y alquilo C1-2;

R2 es seleccionado de H, alquilo C1-2, OH, -CH2OH y alcoxl C1.2;

Cada R3 es seleccionado independientemente de OH, alquilo C1.3, F, Cl, Br, NH2, y alcoxl C1.3;

R4 es seleccionado de alquilo Ci_3y haloalquilo C1.3;

R5 es seleccionado de H, alquilo Ci_3y haloalquilo C1.3;

R6 y R7 son

i) cada uno seleccionado independientemente de H, alquilo C1.3 y alcoxl C1.3; o 3 ii) R6 y R7 junto con el anillo al que están unidos forman un anillo bicíclico de 9 elementos;

p es - 3; y

Ra es seleccionado de H y alquilo C1.3.

En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en

la presente memoria descriptiva.

La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

También se describe un procedimiento de tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, en particular en seres humanos, cuyo procedimiento comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente del mismo, a un mamífero que necesite dicho tratamiento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se describe un procedimiento de tratamiento de la tuberculosis en mamíferos, en particular en seres humanos, cuyo procedimiento comprende la administración a un mamífero que necesite dicho tratamiento, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

RA

<R3)P---------

N\/S~( HN(n

x'O) R4

N

(I)

en la que

Het es un anillo heteroaromático de 5 a 1 elementos;

X es N e Y es CR5, o X es C e Y es S;

Z es seleccionado de N y CH;

R1 es seleccionado de H y alquilo C1.2;

R2 es seleccionado de H, alquilo C1-2, OH, -CH2OH y alcoxl C1.2;

Cada R3 es seleccionado Independientemente de OH, alquilo C1-3, -F, Cl, Br, NH2, y alcoxl C1.3;

R4 es seleccionado de alquilo Ci.3y haloalquilo Ci_3;

R5 es seleccionado de H, alquilo Ci-3y haloalqu ilo Ci_3;

R6 y R7 son, o

I) cada uno seleccionado independientemente de H, alquilo C1.3 y alcoxi C1.3, o 15 ¡i) R6 y R7 junto con el anillo al que están unidos forman un anillo bicíclico de 9 elementos;

p es - 3; y

Ra es seleccionado de H y alquilo C1-3.

2. Un compuesto de Fórmula (I*) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el 2 compuesto tiene la estereoquímica absoluta:

RA

(I*)

estereoquímica absoluta mostrada

3. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que Het se selecciona de piridilo, tiazolilo, quinolinilo, oxazolilo, imidazopiridilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo e isotiazolilo.

4. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que Z es N.

5. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R1 es CH3.

6. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R2 se selecciona de H y OH.

7. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R4 es CH3.

8. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que X es C e Y es S.

9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre H y CH3.

1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que RA es H.

11. Un compuesto seleccionado entre:

(1S)-1-[5-({1-[(3-fluoro-2-p¡r¡d¡n¡l)met¡l]-1H-pirazol-3-il}amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)etanol;

(1S)-1-(4-met¡l-1,3-t¡azol-2-¡l)-1-[5-({1-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1H-pirazol-3-il}amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]etanol;

and

1-((4-et¡lt¡azol-2-il)-1-(5-((1-((2-met¡lt¡azol-4-il)metil)-1H-pirazol-3-il)amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanol

12. Un compuesto que es (1S) -1- (4-metil-1,3-t¡azol-2-il) -1- [5 - ({1 - [(2-metil-1,3-tiazol-4-il) metil] -1 H-pirazol-3-il} amino)] 1,3,4-tiadiazol -2-il etanol.

13. Un compuesto que es (1S)-1-[5-({1-[(3-fluoro-2-p¡ridinil)metil]-1H-pirazol-3-il}amino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-1-(4- metil-1,3-tlazol-2-il)etanol.

14. Un compuesto que es 1- (4-etlltlazol-2-¡l) -1- (5 - ((1 - ((2-metlltlazol-4-il) metil) -1 H-pirazol-3-il) amino) -1,3,4- tiadiazol-2-il) etanol.

15. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, para uso en terapia.

16. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, para su uso en el tratamiento de la tuberculosis.

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.