Derivados de 3,4,4A,10B-tetrahidro-1H-tiopirano[4,3-c]isoquinolina.

Un compuesto de la fórmula 1:

en la que:

A es S, S(O) o S(O)2,

cualquier

R1 es alcoxi C1-4

, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7 o alcoxi C1-4 predominantemente o completamente sustituido por flúor y

R2 es alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7 o alcoxi C1-4 predominantemente o completamente sustituido por flúor, o

R1 y R2 forman juntos un grupo alquilenodioxi C1-2,

R3 es un anillo heterocíclico de cinco miembros, que está sustituido por R4 y se selecciona de pirazol-3-ilo, pirazol- 4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1,3-oxazol-2- ilo, 1,3-oxazol-4-ilo, 1,3-oxazol-5-ilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3- ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,3,4- tiadiazol-2-ilo, tetrazol-2-ilo o tetrazol-5-ilo, en la que

R4 es alquilo C1-4, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, propiloximetilo, etoxietilo, metilsulfanilmetilo, metilsulfaniletilo, metilsulfanilpropilo, etilsulfanilmetilo, propilsulfanilmetilo o etilsulfaniletilo,

R5 es fenilo no sustituido, fenilo sustituido por R6 o fenilo sustituido por R6 y R7, en la que R6 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 y

R7 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 o R6 y R7 forman juntos un grupo alquilenodioxi C1-2 o un estereoisómero del compuesto.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/069704.

Solicitante: TAKEDA GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BYK-GULDEN-STRASSE 2 78467 KONSTANZ ALEMANIA.

Inventor/es: MAIER, THOMAS, DR., HATZELMANN, ARMIN, MARX, DEGENHARD, DR., FISCHER, STEFAN, FLOCKERZI, DIETER, WEINBRENNER, STEFFEN, KAUTZ,ULRICH, HESSLINGER,CHRISTIAN, KULZER,RAIMUND, DUNKERN,TORSTEN, ZITT,CHRISTOF, TENOR,HERMANN, BRAUN,Clemens, STENGEL,THOMAS, MANN,ALEXANDER, OHMER,HARALD.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P11/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P11/06 (Antiasmáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P11/08 (Broncodilatadores)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/519 (condensadas en orto o en peri con heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > C07D519/00 (Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de 3, 4, 4A, 10B-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolina.

Campo de aplicación de la invención La invención se refiere a nuevos compuestos de 3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolina, que se usan en la industria farmacéutica para la fabricación de composiciones farmacéuticas.

Antecedentes de la técnica En la solicitud de patente internacional WO 2006027345 se describen compuestos de 3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1Htiopirano[4, 3-c]isoquinolina como inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 4.

Descripción de la invención Ahora se ha encontrado que los compuestos de 3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolina, que se describen con más detalle a continuación, tienen propiedades sorprendentes y en particular ventajosas.

La invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1:

en la que: A es S, S (O) o S (O) 2, cualquier R1 es alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7 o alcoxi C1-4 predominantemente o completamente

sustituido por flúor y

R2 es alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7 o alcoxi C1-4 predominantemente o completamente sustituido por flúor, o R1 y R2 forman juntos un grupo alquilenodioxi C1-2, R3 es un anillo heterocíclico de cinco miembros, que está sustituido por R4 y se selecciona de pirazol-3-ilo, pirazol

4. ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1, 3-oxazol-2ilo, 1, 3-oxazol-4-ilo, 1, 3-oxazol-5-ilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 1, 3-tiazol-4-ilo, 1, 3-tiazol-5-ilo, 1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1, 2, 4-triazol-3ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3-ilo, 1, 3, 4tiadiazol-2-ilo, tetrazol-2-ilo o tetrazol-5-ilo, en la que R4 es alquilo C1-4, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, propiloximetilo, etoxietilo, metilsulfanilmetilo, metilsulfaniletilo, metilsulfanilpropilo, etilsulfanil-metilo, propilsulfanilmetilo o etilsulfaniletilo, R5 es fenilo no sustituido, fenilo sustituido por R6 o fenilo sustituido por R6 y R7, en la que R6 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 y R7 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 o R6 y R7 forman juntos un grupo alquilenodioxi C1-2

o un estereoisómero del compuesto.

Alquilo C1-4 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo.

Alquilo C1-2 es un grupo alquilo de cadena lineal que tiene 1 a 2 átomos de carbono. Son ejemplos etilo y metilo.

Alcoxi C1-4 es un grupo que, además del átomo de oxígeno, contiene un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono que se pueden mencionar en este contexto son, por ejemplo, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi, etoxi y metoxi.

Alcoxi C1-2 es un grupo, que además del átomo de oxígeno, contiene un grupo alquilo de cadena lineal que tiene 1 a 2 átomos de carbono. Son ejemplos etoxi y metoxi.

Alquilenodioxi C1-2 representa, por ejemplo, el grupo metilenodioxi [-O-CH2-O-] y el etilenodioxi [-O-CH2-CH2-O-].

Alcoxi C1-4 que está completamente o predominantemente sustituido por flúor es, por ejemplo, el radical 2, 2, 3, 3, 3pentafluoropropoxi, el perfluoroetoxi, el 1, 2, 2-trifluoroetoxi y en particular el 1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi, el 2, 2, 2trifluoroetoxi, el trifluorometoxi y el difluorometoxi, de los que se prefiere el radical difluorometoxi. "Predominantemente" respecto a esto significa que más de la mitad de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi C14 son reemplazados por átomos de flúor.

Alcoxi C1-2 que está completamente o predominantemente sustituido por flúor es, por ejemplo, el radical perfluoroetoxi, el 1, 2, 2-trifluoroetoxi, el 1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi, el 2, 2, 2-trifluoroetoxi, el trifluorometoxi y el difluorometoxi, de los que se prefiere el radical difluorometoxi. "Predominantemente" respecto a esto significa que más de la mitad de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi C1-2 son reemplazados por átomos de flúor.

Cicloalcoxi C3-7 representa ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi o cicloheptiloxi.

Cicloalcoxi C3-5 representa ciclopropiloxi, ciclobutiloxi o ciclopentiloxi.

Cicloalquilmetoxi C3-7 representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi o cicloheptilmetoxi.

Cicloalquilmetoxi C3-5 representa ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi o ciclopentilmetoxi.

Halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferido flúor, cloro o bromo.

Se tiene que entender que en los anillos heterocíclicos de cinco miembros R3 que están sustituidos por R4, el sustituyente R4 reemplaza el átomo de hidrógeno del grupo -N (H) -en los anillos heterocíclicos de cinco miembros que contienen un grupo -N (H) -, tal como por ejemplo, pirazol, imidazol, 1, 2, 3-triazol y tetrazol-5-ilo. En todos los demás anillos heterocíclicos de cinco miembros, que están sustituidos por R4, tales como por ejemplo, isoxazol, 1, 3ºxazol, 1, 3-tiazol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1, 3, 4-oxadiazol, 1, 2, 4-tiadiazol y 1, 3, 4-tiadiazol, el sustituyente R4 reemplaza un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono del anillo. Todos los anillos heterocíclicos de cinco miembros R3 están unidos vía un átomo de carbono del anillo al resto de la molécula.

La única exención a estas reglas es el anillo de tetrazol-2-ilo. En el caso, R3 representa tetrazol-2-ilo, el anillo de tetrazol-2-ilo está unido vía un átomo de nitrógeno del anillo al resto de la molécula y R4 no reemplaza el átomo de hidrógeno del grupo -N (H) -, sino el átomo de hidrógeno del grupo -C (H) -.

Los anillos heterocíclicos de cinco miembros ejemplares R3 sustituido por R4 que se pueden mencionar son: 1-metil1 H-imidazol-2-ilo, 1-etil-1 H-imidazol-2-ilo, 5-etil-tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen-2-ilo, 3-metil-tiofen-2-ilo, 3-etil-tiofen-2-ilo, 1-metil-pirazol-3-ilo, 1-etil-pirazol-3-ilo, 1-metil-pirazol-4-ilo, 2-etil-pirazol-4-ilo, 4-metil-1, 3-oxazol-2-ilo, 4-etil-1, 3ºxazol-2-ilo, 5-metil-1, 3-oxazol-2-ilo, 5-etil-1, 3-oxazol-2-ilo, 2-metil-1, 3-oxazol-4-ilo, 2-metil-1, 3-oxazol-4-ilo, 2-etil-1, 3ºxazol-4-ilo, 2-metil-1, 3-oxazol-5-ilo, 2-etil-1, 3-oxazol-5-ilo, 4-metil-1, 3-oxazol-5-ilo, 4-etil-1, 3-oxazol-5-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 3-etil-isoxazol-5-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-etil-isoxazol-3-ilo, 4-metil-1, 3-tiazol-2-ilo, 4-etil-1, 3-tiazol-2ilo, 5-metil-1, 3-tiazol-2-ilo, 2-metil-1, 3-tiazol-4-ilo, 2-etil-1, 3-tiazol-4-ilo, 2-metil-1, 3-tiazol-5-ilo, 2-etil-1, 3-tiazol-5-ilo, 3metoximetil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-etoximetil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-metoxipropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3propoximetil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-metilsulfanilmetil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-etilsulfanilmetil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3metilsulfanilpropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-propilsulfanil-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-etil1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-etil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-terc-butil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5metoximetil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-etoximetil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-metilsulfanilmetil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5etilsulfanilmetil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 5-etil-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-1, 2, 4-tiadiazol5-ilo, 3-metil-1, 2, 4-tiadiazol-5-ilo, 3-etil-1, 2, 4-tiadiazol-5-ilo, 2-metil-1, 2, 3-triazol-4-ilo, 2-etil-1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1-metil1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1-etil-1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1-metil-1 H-1, 2, 4-triazol-3-ilo, 1-etil-1 H-1, 2, 4-triazol-3-ilo, 1-metil-1 Htetrazol-5-ilo, 1-etil-1H-tetrazol-5-ilo,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula 1:

en la que: A es S, S (O) o S (O) 2, cualquier R1 es alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7 o alcoxi C1-4 predominantemente o completamente

sustituido por flúor y

R2 es alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7 o alcoxi C1-4 predominantemente o completamente sustituido por flúor, o R1 y R2 forman juntos un grupo alquilenodioxi C1-2, R3 es un anillo heterocíclico de cinco miembros, que está sustituido por R4 y se selecciona de pirazol-3-ilo, pirazol

4. ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1, 3-oxazol-2ilo, 1, 3-oxazol-4-ilo, 1, 3-oxazol-5-ilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 1, 3-tiazol-4-ilo, 1, 3-tiazol-5-ilo, 1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1, 2, 4-triazol-3ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3-ilo, 1, 3, 4tiadiazol-2-ilo, tetrazol-2-ilo o tetrazol-5-ilo, en la que R4 es alquilo C1-4, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, propiloximetilo, etoxietilo, metilsulfanilmetilo, metilsulfaniletilo, metilsulfanilpropilo, etilsulfanilmetilo, propilsulfanilmetilo o etilsulfaniletilo, R5 es fenilo no sustituido, fenilo sustituido por R6 o fenilo sustituido por R6 y R7, en la que R6 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 y R7 es halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 o R6 y R7 forman juntos un grupo alquilenodioxi C1-2

o un estereoisómero del compuesto.

2. Un compuesto de la fórmula 1 según la reivindicación 1, en la que: A es S, S (O) o S (O) 2, cualquier R1 es alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7 o alcoxi C1-4 predominantemente o completamente

sustituido por flúor y

R2 es alcoxi C1-4, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilmetoxi C3-7 o alcoxi C1-4 predominantemente o completamente sustituido por flúor, o R1 y R2 forman juntos un grupo alquilenodioxi C1-2,

R3 es un anillo heterocíclico de cinco miembros, que está sustituido por R4 y se selecciona de pirazol-3-ilo, pirazol4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 1, 3-oxazol-2-ilo, 1, 3-oxazol-4-ilo, 1, 3-oxazol-5-ilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 1, 3-tiazol-4-ilo, 1, 3-tiazol-5-ilo, 1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1, 2, 4-triazol-3-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 1, 3, 4ºxadiazol-2-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilo o tetrazol-5-ilo, en la que R4 es alquilo C1-4, metilsulfanilmetilo, etilsulfanilmetilo, metilsulfaniletilo, metoximetilo, etoximetilo o metoxietilo y

R5 es un fenilo no sustituido,

o un estereoisómero del compuesto.

3. Un compuesto de la fórmula 1 según la reivindicación 1, en la que:

A es S, S (O) o S (O) 2,

cualquier

R1 es alcoxi C1-2 o alcoxi C1-2 predominantemente o completamente sustituido por flúor y

R2 es alcoxi C1-2 o alcoxi C1-2 predominantemente o completamente sustituido por flúor,

o R1 y R2 forman juntos un grupo alquilenodioxi C1-2,

R3 es 1-metil-1H-imidazol-2-ilo, 1-etil-1H-imidazol-2-ilo, 5-etil-tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen-2-ilo, 3-metil-tiofen-2-ilo, 3etil-tiofen-2-ilo, 1-metil-pirazol-3-ilo, 1-etil-pirazol-3-ilo, 1-metil-pirazol-4-ilo, 2-etil-pirazol-4-ilo, 4-metil-1, 3-oxazol-2-ilo, 4-etil-1, 3-oxazol-2-ilo, 5-metil-1, 3-oxazol-2-ilo, 5-etil-1, 3-oxazol-2-ilo, 2-metil-1, 3-oxazol-4-ilo, 2-metil-1, 3-oxazol-4-ilo, 2-etil-1, 3-oxazol-4-ilo, 2-metil-1, 3-oxazol-5-ilo, 2-etil-1, 3-oxazol-5-ilo, 4-metil-1, 3-oxazol-5-ilo, 4-etil-1, 3-oxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 3-etil-isoxazol-5-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-etil-isoxazol-3-ilo, 4-metil-1, 3-tiazol-2-ilo, 4-etil-1, 3

tiazol-2-ilo, 5-metil-1, 3-tiazol-2-ilo, 2-metil-1, 3-tiazol-4-ilo, 2-etil-1, 3-tiazol-4-ilo, 2-metil-1, 3-tiazol-5-ilo, 2-etil-1, 3-tiazol5-ilo, 3-metoximetil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-etoximetil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-metoxipropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3propoximetil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-metilsulfanilmetil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-etilsulfanilmetil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3metilsulfanilpropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-propilsulfanilmetil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-etil1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-etil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-terc-butil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5

metoximetil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-etoximetil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-metilsulfanilmetil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5etilsulfanilmetil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 5-etil-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-1, 2, 4-tiadiazol5-ilo, 3-metil-1, 2, 4-tiadiazol-5-ilo, 3-etil-1, 2, 4-tiadiazol-5-ilo, 2-metil-1, 2, 3-triazol-4-ilo, 2-etil-1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1-metil1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1-etil-1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-ilo, 1-etil-1H-1, 2, 4-triazol-3-ilo, 1-metil-1Htetrazol-5-ilo, 1-etil-1H-tetrazol-5-ilo, 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, 2-etil-2H-tetrazol-5-ilo, 5-etil-2H-tetrazol-2-ilo, 5-metil

2H-tetrazol-2-ilo, 1-metoximetil-1H-tetrazol-5-ilo, 1-etoximetil-1H-tetrazol-5-ilo, 2-metoximetil-2H-tetrazol-5-ilo, 2etoximetil-2H-tetrazol-5-ilo, 1-metilsulfanilmetil-1H-tetrazol-5-ilo, 1-etil-sulfanilmetil-1H-tetrazol-5-ilo, 2metilsulfanilmetil-2H-tetrazol-5-ilo o 2-etilsulfanilmetil-2H-tetrazol-5-ilo,

R5 es fenilo no sustituido, fenilo sustituido por R6 o fenilo sustituido por R6 y R7 en la que R6 es flúor, metilo o metoxi y

R7 es flúor, metilo o metoxi,

o un estereoisómero del compuesto.

4. Un compuesto de la fórmula 1 según la reivindicación 1, en la que:

A es S, S (O) o S (O) 2,

cualquier

R1 es alcoxi C1-2 o alcoxi C1-2 predominantemente o completamente sustituido por flúor y

R2 es alcoxi C1-2 o alcoxi C1-2 predominantemente o completamente sustituido por flúor,

o R1 y R2 forman juntos un grupo alquilenodioxi C1-2,

R3 es 1-metil-pirazol-3-ilo, 1-etil-pirazol-3-ilo, 1-metil-pirazol-4-ilo, 2-etil-pirazol-4-ilo, 4-metil-1, 3-oxazol-2-ilo, 4-etil

1, 3-oxazol-2-ilo, 5-metil-1, 3-oxazol-2-ilo, 5-etil-1, 3-oxazol-2-ilo, 2-metil-1, 3-oxazol-4-ilo, 2-metil-1, 3-oxazol-4-ilo, 2-etil1, 3-oxazol-4-ilo, 2-metil-1, 3-oxazol-5-ilo, 2-etil-1, 3-oxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 3-etil-isoxazol-5-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 5-etil-isoxazol-3-ilo, 4-metil-1, 3-tiazol-2-ilo, 4-etil-1, 3-tiazol-2-ilo, 5-metil-1, 3-tiazol-2-ilo, 2-metil-1, 3tiazol-4-ilo, 2-etil-1, 3-tiazol-4-ilo, 2-metil-1, 3-tiazol-5-ilo, 2-etil-1, 3-tiazol-5-ilo, 3-metoximetil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3etoximetil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-metilsulfanilmetil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-etilsulfanilmetil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-etil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-etil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5metoximetil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-etoximetil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-metilsulfanilmetil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5etilsulfanilmetil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 5-etil-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 3-metil-1, 2, 4-tiadiazol5-ilo, 3-metil-1, 2, 4-tiadiazol-5-ilo, 3-etil-1, 2, 4-tiadiazol-5-ilo, 2-metil-1, 2, 3-triazol-4-ilo, 2-etil-1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1-metil1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1-etil-1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1-metil-1H-tetrazol-5-ilo, 1-etil-1H-tetrazol-5-ilo, 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, 2etil-2H-tetrazol-5-ilo, 1-metoximetil-1 H-tetrazol-5-ilo, 1-etoximetil-1H-tetrazol-5-ilo, 2-metoximetil-2H-tetrazol-5-ilo, 2etoximetil-2H-tetrazol-5-ilo, 1-metil-sulfanilmetil-1H-tetrazol-5-ilo, 1-etilsulfanilmetil-1H-tetrazol-5-ilo, 2metilsulfanilmetil-2H-tetrazol-5-ilo o 2-etilsulfanilmetil-2H-tetrazol-5-ilo y

R5 es un fenilo no sustituido,

o un estereoisómero del compuesto.

5. Un compuesto de la fórmula 1 según la reivindicación 1, en la que:

A es S, S (O) o S (O) 2,

R1 es metoxi o etoxi,

R2 es metoxi,

R3 es 1-metil-1H-imidazol-2-ilo, 5-etil-tiofen-2-ilo, 3-metil-tiofen-2-ilo, 1-etil-pirazol-3-ilo, 2-etil-pirazol-4-ilo, 4-etil-1, 3ºxazol-2-ilo, 5-etil-1, 3-oxazol-2-ilo, 2-etil-1, 3-oxazol-4-ilo, 2-etil-1, 3-oxazol-5-ilo, 4-metil-1, 3-oxazol-5-ilo, 3-etilisoxazol-5-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 4-metil-1, 3-tiazol-2-ilo, 5-metil-1, 3-tiazol-2-ilo, 2-metil-1, 3-tiazol-4-ilo, 2-metil-1, 3tiazol-5-ilo, 3-metoximetil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-metoxipropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-propoximetil-1, 2, 4-oxadiazol-5ilo, 3-metilsulfanilmetil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-etil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 5-etil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-terc-butil-1, 3, 4ºxadiazol-2-ilo, 5-metoximetil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 3-etil-1, 2, 4-tiadiazol-5-ilo, 2-etil1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1-etil-1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-ilo, 1-etil-1H-tetrazol-5-ilo, 2-etil-2H-tetrazol-5-ilo, 5-etil-2H-tetrazol-2-ilo, 1-metoximetil-1H-tetrazol-5-ilo o 2-metoximetil-2H-tetrazol-5-ilo y

R5 es fenilo, 1, 3-benzodioxol-5-ilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 2-metoxi-4fluorofenilo, 2-metoxi-5-fluorofenilo o 2, 5-dimetoxifenilo.

o un estereoisómero del compuesto.

6. Un compuesto de la fórmula 1 según la reivindicación 1, en la que:

A es S, S (O) o S (O) 2,

R1 es metoxi o etoxi,

R2 es metoxi,

R3 es 1-etil-pirazol-3-ilo, 2-etil-pirazol-4-ilo, 4-etil-1, 3-oxazol-2-ilo, 5-etil-1, 3-oxazol-2-ilo, 2-etil-1, 3-oxazol-4-ilo, 2-etil1, 3-oxazol-5-ilo, 3-etil-isoxazol-5-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 4-metil-1, 3-tiazol-2-ilo, 5-metil-1, 3-tiazol-2-ilo, 2-metil-1, 3tiazol-4-ilo, 2-metil-1, 3-tiazol-5-ilo, 3-metoximetil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-metilsulfanilmetil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-etil1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 5-etil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-metoximetil-1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, 5-metil-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 3etil-1, 2, 4-tiadiazol-5-ilo, 2-etil-1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1-etil-1, 2, 3-triazol-4-ilo, 1-etil-1H-tetrazol-5-ilo, 2-etil-2H-tetrazol-5-ilo, 1-metoximetil-1H-tetra-zol-5-ilo o 2-metoximetil-2H-tetrazol-5-ilo y

R5 es un fenilo no sustituido,

o un estereoisómero del compuesto.

7. Un compuesto de la fórmula 1 según la reivindicación 1, en la que: A es S, S (O) o S (O) 2, R1 es etoxi, R2 es metoxi, R3 es 5-etil-1, 3-oxazol-2-ilo, 3-etil-isoxazol-5-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 2-metil-1, 3-tiazol-5-ilo, 3-metoximetil-1, 2, 4

oxadiazol-5-ilo, 3-metilsulfanilmetil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 3-etil-1, 2, 4-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, 1etil-1H-tetrazol-5-ilo, 2-etil-2H-tetrazol-5-ilo, 1-metoximetil-1H-tetrazol-5-ilo o 2-metoximetil-2H-tetrazol-5-ilo y R5 es un fenilo no sustituido,

o un estereoisómero del compuesto.

8. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula 1p o 1m:

en las que:

A es S, S (O) o S (O) 2, R1 es etoxi, R2 es metoxi, R3 es 2-etil-2H-terazol-5-ilo y R5 es un fenilo no sustituido,

o un estereoisómero del compuesto.

9. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

3. [1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin4-il]-1-[ (5-etil-1, 3-oxazol-2-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona; 3-[1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin

4-il]-1-[ (5-metil-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona;

3. [1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin4-il]-1-[ (3-etilisoxazol-5-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona; 3-[1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin

4. il]-1-[ (5-etil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona;

3-[1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin4-il]-1-[ (4-etil-1, 3-oxazol-2-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona; 3-[1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin

4. il]-1-[ (5-metilisoxazol-3-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona; 3- (1-{4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]benzoil}piperidin-4-il) -1[ (3-etil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona;

3. [1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin4-il]-1-{[5- (metoximetil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il]metil}-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona;

3. [1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin4-il]-1-[ (2-etil-1, 3-oxazol-5-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona;

3. [1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin4-il]-1-[ (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona,

3. [1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin4-il]-1- ({3-[ (metilsulfanil) metil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}metil) -6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona;

3. [1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin4-il]-1-[ (5-metil-1, 3-tiazol-2-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1 H, 3H) -diona;

3. [1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin4-il]-1-[ (4-metil-1, 3-tiazol-2-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona;

3. [1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin4-il]-1-[ (2-etil-2H-tetrazol-5-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona;

3. (1-{4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]benzoil}piperidin-4-il) -1{[3- (metoximetil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]metil}-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona;

3. [1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin4-il]-1-[ (2-etil-1, 3-oxazol-4-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona;

3. [1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin4-il]-1-[ (1-etil-1H-pirazol-4-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona;

3. [1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin4-il]-1-[ (1-etil-1H-pirazol-3-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona;

3. [1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-2, 2-dioxido-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6il]fenil}carbonil) piperidin-4-il]-1-[ (2-etil-2H-tetrazol-5-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona;

3. [1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin4-il]-1-[ (2-metil-1, 3-tiazol-5-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona;

3. [1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin4-il]-1-[ (2-etil-2H-1, 2, 3-triazol-4-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1 H, 3H) -diona;

3. [1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin4-il]-1-[ (3-etil-1, 2, 4-tiadiazol-5-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona;

3. [1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin4-il]-1-[ (1-etil-1H-1, 2, 3-triazol-4-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona,

3. [1- ({4-[ (2R, 4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-2-oxido-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6il]fenil}carbonil) piperidin-4-il]-1-[ (2-etil-2H-tetrazol-5-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona;

3. [1- ({4-[ (2S, 4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-2-oxido-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6il]fenil}carbonil) piperidin-4-il]-1-[ (2-etil-2H-tetrazol-5-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona;

3. [1- ({3-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin4-il]-1-[ (2-etil-2H-tetrazol-5-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona;

3. [1- ({3-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin4-il]-1-[ (3-etil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) metil]-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona;

3. [1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin4-il]-1-{[2- (metoximetil) -2H-tetrazol-5-il]metil}-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -di-ona y

3. [1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10b-tetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin4-il]-1-{[1- (metoximetil) -1H-tetrazol-5-il]metil}-6-feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -di-ona.

10. Compuesto de la fórmula 1 según la reivindicación 1, que es 3-[1- ({4-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10btetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin-4-il]-1-[ (2-etil-2H-tetrazol-5-il) metil]-6

feniltieno[3, 2-d]pirimidin-2, 4 (1H, 3H) -diona.

11. Compuesto de la fórmula 1 según la reivindicación 1, que es 3-[1- ({3-[ (4aR, 10bR) -9-etoxi-8-metoxi-3, 4, 4a, 10btetrahidro-1H-tiopirano[4, 3-c]isoquinolin-6-il]fenil}carbonil) piperidin-4-il]-1-