DERIVADOS DE 2,4 DI (HETERO)-ARILAMINO-PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE ZAP-70 Y/O SYK.

Un compuesto de la formula I en donde Z es = CR2; R0 es hidrogeno;

R1 y R2 forman junto con los atomos de C a los cuales ellos se adhieren un residuo carbociclico o heterociclico no aromatico de 5 a 15 miembros, en donde el residuo heterociclico comprende 1 a 5 heteroatomos seleccionados de N, O y S; o R1 es hidrogeno; y R2 es alcoxi C1-4; R3 es -SO2NH2; R4 y R8 son hidrogeno; R5 es hidrogeno; halogeno; alquilo C1-4; o CF3; uno de R7, R8 y R9 es NR10R11 y uno de los otros dos es hidrogeno, halogeno, COOH, CF3 o alquilo C1-4 y el tercero es hidrogeno; R10 y R11, independientemente, es hidrogeno o alquilo C1-4 y el otro es hidrogeno; alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido en el terminal por OH, cicloalquilo C3-8 o un anillo heterociclico; alquenilo C2-8; cicloalquilo C3-4; alcoxi C1-8- alquilo C1-4; hidroxialcoxi C1-8 alquilo C1-8; o un anillo heterociclico de 5 miembros; o una sal del mismo

La presente invención se relaciona con derivados de pirimidina, con procesos para su producción, su uso como productos farmacéuticos y con composiciones farmacéuticas que los comprenden. Más particularmente la presente invención proporciona en un primer aspecto, un compuesto de la fórmula I

**(Ver fórmula)**

en donde Z es = CR2; R0 es hidrógeno; R1 y R2 forman junto con los átomos de C a los cuales ellos se adhieren un residuo carbocíclico o heterocíclico no

aromático de 5 a 15 miembros, en donde el residuo heterocíclico comprende 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

o R1 es hidrógeno; y R2 es alcoxi C1-4; R3 es -SO2NH2; R4 y R6 son hidrógeno; R5 es hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4; o CF3; uno de R7, R8 y R9 es NR10R11 y uno de los otros dos es hidrógeno, halógeno, COOH, CF3 o alquilo C1-4, y el tercero es

hidrógeno; R10 y R11, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4 y el otro es hidrógeno; alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido en el terminal por OH, cicloalquilo C3-8 o un anillo heterocíclico; alquenilo C2-8; cicloalquilo C3-8; alcoxi C1-8 alquilo C1-4; hidroxialcoxi C1-8 alquilo C1-8; o un anillo heterocíclico de 5 miembros;

o una sal del mismo.

Cualquier arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. El heteroarilo es un anillo heterocíclico aromático, por ejemplo un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros, opcionalmente condensado a 1 o 2 anillos de benceno y/o a un anillo heterocíclico adicional.

Cualquier residuo heterocíclico puede ser saturado o insaturado (no aromático), opcionalmente condensado a 1 o 2 anillos de benceno y/o a un anillo heterocíclico adicional, y opcionalmente sustituido, por ejemplo en un átomo de C o N en el anillo (cuando está presente), por ejemplo como se describe adelante.

Ejemplos de residuos de heterocíclico o heteroarilo incluyen por ejemplo morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo, piridilo, purinilo, pirimidinilo, N-metil -aza-cicloheptan-4-ilo, indolilo, indolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4tetrahidroquinolinilo, benzotiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzotriazolilo, indanilo, oxadiazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo. Los residuos de heterocíclico o heteroarilo preferidos son morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo, piridilo, N-metil -aza-cicloheptan-4-ilo, tiazolilo, imidazolilo, indolinilo o tetrazolilo.

Cualquier alquilo o grupo funcional alquilo puede ser lineal o ramificado. El alquilo C1-8 es preferiblemente alquilo C1-4. El alcoxi C1-8 es preferiblemente alcoxi C1-4. Cualquier alquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquilo, residuo heterocíclico, arilo o heteroarilo puede ser, a menos que se indique lo contrario, no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno; OH; alquilo C1-8; alcoxi C1-8; nitro; ciano; COOH; carbamoilo; C(NH2)=NOH; -N(R10)R11; cicloalquilo C3-6; anillo heterocíclico 3 a 7 miembros; fenilo; fenil-alquilo C1-4; heteroarilo de 5 o 6 miembros. Cuando se sustituye el alquilo, alcoxi o alquenilo, el sustituyente está preferiblemente en el átomo C terminal. Cuando se sustituye el residuo heterocíclico o heteroarilo, por ejemplo como se describió anteriormente, este puede estar en uno o más átomos de carbono en el anillo y/o átomo de nitrógeno cuando está presente. Los Ejemplos de un sustituyente en un átomo son por ejemplo alquilo C1-8, carbamoilo, -C(NH2)=NOH, -NR10R11 , cicloalquilo C3-6 o fenil-alquilo C1-4, preferiblemente alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o fenil-alquilo C1-4, más preferiblemente alquilo C1-4.

El halo-alquilo o halo-alcoxi es alquilo o alcoxi, respectivamente, en donde uno o más Hse reemplazan mediante halógeno, por ejemplo CF3 o -O-CF3.

Preferiblemente alquilo o alcoxi sustituido como R7 es alquilo o alcoxi sustituido en el átomo C terminal por OH, alcoxi C1-4 o un anillo heterocíclico. Cuando R10 o R11 es un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros, puede ser por ejemplo tiazolilo.

Halógeno puede ser F, Cl, Br, o I.

Cuando R7 y R8 o R8 y R9 forman junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros, este puede ser preferiblemente ciclopentilo o ciclohexilo.

Preferiblemente en más de uno de R1, R2 o R3 es CONR10R11 o SO2NR10R11 más preferiblemente SO2NR10R11

En la fórmula I se prefieren los siguientes significados independientemente, colectivamente o en cualquier combinación

o subcombinación:

R1 forma junto con R2 y los átomos de C a los que R1 y R2 se adhieren un arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, el último comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno; cuando R1 y R2 forman junto con los átomos de C a los cuales ellos se adhieren un residuo carbocíclico no aromático de 5 a 15 miembros, este puede ser preferiblemente ciclopentilo; cuando R1 y R2 forman junto con los átomos de C a los cuales ellos se adhieren un residuo heterocíclico no aromático de 5 a 15 miembros, el residuo preferiblemente comprende 1 a 5 átomos de O como heteroátomos; el residuo heterocíclico se puede sustituir adicionalmente, por ejemplo por hasta 4 sustituyentes, por ejemplo 1 a 4 átomos de halógeno, por ejemplo F; más preferiblemente R1 y R2 forma parte de un residuo heterocíclico de 5 o 6 o 7 miembros que comprende 2 átomos de O, por ejemplo R1 y R2 juntos forman un residuo de la fórmula -O-(CH2)3-O-, -O-(CH2)2-O-, -O-(CF2)2-O-, -O-CH2-O-o -O-CF2-O-, o R1 y R2 forman parte de un residuo heterocíclico de 15 miembros que comprende 5 átomos de O, por ejemplo R1 y R2 juntos forman un residuo de la fórmula -O-((CH2)2-O-)4;

uno de R10 y R11, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4 y el otro es hidrógeno; alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido, por ejemplo sustituido en el terminal por OH, cicloalquilo C3-6 o un anillo heterocíclico; alquenilo C2-8; cicloalquilo C3-8; alcoxi C1-8 alquilo C1-4; hidroxialcoxi C1-8 alquilo C1-8; o un anillo heterocíclico de 5 miembros.

Se prefieren los siguientes significados independientemente, colectivamente o en cualquier combinación o sub-combinación (incluidos en cualquier combinación con los significados preferidos dados anteriormente), para R7, R8 y R9 en cada caso donde ellos son como de definió anteriormente:

(I)

(i) R7 o R8 es halógeno; halógeno es flúor, cloro o bromo; R7 es metoxi, R8 es flúor y R9 es hidrógeno; R7 es cloro, R8 es flúor y R9 es hidrógeno; R7 es trifluorometilo, R8 es cloro y R9 es hidrógeno; R7 es bromo y R8 y R9 son cada uno hidrógeno;

R7

(ii) es tetrahidropiran-2-ilmetoxi, tetrahidrofurano-2-ilmetoxi, tiazol-2-ilmetoxi, 2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etoxi, 3piridilmetoxi o fenilo, y opcionalmente R8 y R9 son cada uno hidrógeno; R7, R8 o R9 es tetrahidropiran-2-ilmetoxi o tetrahidrofurano-2-ilmetoxi;

(iii) R7 es 2-hidroxi-etilamino, y opcionalmente R8 es hidroximetilo y R9 es hidrógeno; R7 es piperazin-1-ilo, 4-isopropilpiperazin-1-ilo, 4-(2-metoxietil)-piperazin -1-ilo, 4-fenil-piperazin-1-ilo o 4-acetil-piperazin-1-ilo y opcionalmente R8 y R9 son hidrógeno;

(iv) R8 es alquilsulfanilo C1-8; alquilsulfanilo C1-8 es por ejemplo metilsulfanilo; R7 es metoxi, R8 es metilsulfanilo y R9 es hidrógeno;

(v) R7 es alcoxi C1-8 alcoxi C1-8 alcoxi C1-8; alcoxi C1-8 alcoxi C1-8 alcoxi C1-8 es por ejemplo 2-(2-metoxietoxi)-etoxi; R7 es 2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi, R8 es metoxi o hidrógeno y R9 es hidrógeno;

(II)

(a) R8 y R9 juntos forman un residuo de la fórmula -C(Cl)=N-NH-, -CH=N-N(-(CH2)2-N(CH3)2)-o -CH=N-N(-CH2-CF3)-y opcionalmente R7 es hidrógeno;

(b) R8 y R9 juntos forman un residuo de la fórmula -N=CH-CH=CH-y opcionalmente R7 es metoxi;

(c) R7 y R8 o R8 y R9, preferiblemente R8 y R9, forman junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren:

(i) un anillo heterocíclico de 6 a 9 miembros que comprende 2 átomos de oxígeno, más preferiblemente en donde cada átomo de oxígeno está directamente adyacente al anillo aromático al cual R7 y R8 o R8 y R9 se adhieren, por ejemplo R7 y R8 o R8 y R9 juntos forman un residuo de la fórmula -O-(CH2)n-O-en donde n es 2, 3,4 o 5; o

(ii) un anillo heterocíclico que comprende m átomos de oxígeno y 2 átomos de carbono, en donde m es 3, 4 o 5, por ejemplo R7 y R8 o R8 y R9 juntos forman un residuo de la fórmula -(O-CH2-CH2-)m-1-O-;

(III)

R7 es hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido, por ejemplo alquilo C1-4 sustituido con OH terminalmente; alcoxi C1-8; alcoxi C1-8 sustituido, por... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I

**(Ver fórmula)**

en donde Z es = CR2; R0 es hidrógeno; R1 y R2 forman junto con los átomos de C a los cuales ellos se adhieren un residuo carbocíclico o heterocíclico no

aromático de 5 a 15 miembros, en donde el residuo heterocíclico comprende 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S; 10 o R1 es hidrógeno; y R2 es alcoxi C1-4; R3 es -SO2NH2; R4 y R8 son hidrógeno; R5 es hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4; o CF3; uno de R7, R8 y R9 es NR10R11 y uno de los otros dos es hidrógeno, halógeno, COOH, CF3 o alquilo C1-4 y el tercero es hidrógeno; R10 y R11, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4 y el otro es hidrógeno; alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido en el terminal por OH, cicloalquilo C3-8 o un anillo heterocíclico; alquenilo C2-8; cicloalquilo C3-4; alcoxi C1-8-alquilo C1-4; hidroxialcoxi C1-8 alquilo C1-8; o un anillo heterocíclico de 5 miembros; o una sal del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 y R2 juntos forman un residuo de la fórmula -O-(CH2)n-O-en donde n es 2, 3, 4 o 5; en particular de la fórmula -O-(CH2)3-O-. -O-(CH2)2-O-, -O-CH2-O-; o de la fórmula -O-CF2-O-o O-(CF2)2O-.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Z es = CR2cada uno de R0, R4, R5, R6 y R8 es hidrógeno; R3 es SO2NH2 R1 es hidrógeno y R2 es metoxi;

o R1 y R2 forman juntos -O-CH2-CH2-O-; R7 es NHCH3; y R8 es CH3 o una sal del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es

40

45

50

Amida de ácido 6-{2-[3-(2-Metoxi-etilamino)-4-metil -fenilamino] -pirimidin-4-ilamlno}-2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxina-5sulfónico;D

2-Metoxi-6-[2-(4-amino-3-metil -fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -bencenosulfonamida;

2-Metoxi-6-[2-(4-etil-3-metil -amino-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -bencenosulfonamida;

2-Metoxi-6-[2-(4-metilamino-3-trifluorometil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -bencenosulfonamida;

2-metoxi-6-[2-(4-metil -3-metil -amino-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -bencenosulfonamida;

Amida de ácido 6-[2-(4-metil -3-metilamino-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxina-5-sulfónico;

Amida de ácido 6-[2-(4-metil -3-metilamino-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -2,3-dihidro-benzofurano-7-sulfónico;

Maida de ácido 7-[2-(4-metil -3-mathylamino-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino] -chrornan-8-sulfánico;

o una sal del mismo.

5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 para uso como un producto farmacéutico.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. Uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la preparación de una composición farmacéutica para uso en trastornos o enfermedades donde la inhibición de ZAP-70 y/o inhibición de Syk cumple una función, las cuales son enfermedades o trastornos mediados por linfocitos T, linfocitos B, mastocitos y/o eosinófilos seleccionados de rechazo crónico o agudo de alo o xeno-injertos de tejido u órgano, ateriosclerosis, oclusión vascular debido a lesión vascular tal como angioplastía, reestenosis, fibrosis (especialmente pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tal como fibrosis renal), angiogenia, hipertensión, falla cardiaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad del SNC tal como enfermedad de Alzheimer o esclerosis amiotrófica lateral, cáncer, enfermedad infecciosa tal como SIDA, choque septicémico o síndrome de dificultad respiratoria aguda, lesión por isquemia/ reperfusión seleccionada de infarto de miocardio, apoplejía, isquemia intestinal, falla renal o choque hemorrágico, o choque traumático; enfermedades o trastornos inflamatorios agudos o crónicos o enfermedades autoinmunes que son sarcoidosis, fibroma pulmonar, neumonía intersticial idiopática, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, que incluyen afecciones tales como asma, asma intrínseca, asma extrínseca, asma por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía y hiperrreactividad de las vías respiratorias), bronquitis, que incluyen asma bronquítica, asma del recién nacido, artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de lupus nefrótico, tiroiditis Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes mellitus tipo I y complicaciones asociadas con ella, diabetes mellitus tipo II de inicio en adulto, uveítis, síndrome nefrótico, nefrosis resistente a esteroide y dependiente de esteroide, pustulosis palmoplantar, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, soriasis, artritis soriática, eczema atópico (dermatitis atópica), dermatitis alérgica por contacto, dermatitis irritante por contacto y dermatitis eczematosas adicionales, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo vesicular, epidermolisis vesicular, urticaria, angioedemas, vasculitides, eritemas, eosinófilos cutáneos, acne, alopecia areata, fasciitis eosinofílica, aterosclerosis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, queratitis, conjuntivitis vernácula, uveítis asociada con enfermedad de Behcet, queratitis herpética, cornea cónica, síndrome de Sjoegren, distrofia epitelial de córnea, queratoleucoma, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, inflamación intraocular severa, inflamación de mucosa o vasos sanguíneos tal como enfermedades mediadas por leucotrieno B4, úlceras gástricas, daño vascular originado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedad isquémica del intestino, enfermedad inflamatoria del intestino (selected from enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa), enterocolitis necrotizante, enfermedades renales que incluyen nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture síndrome urémico hemolítico y neuropatía diabética, enfermedades nerviosas seleccionadas de miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere y radiculopatía, enfermedad de colágeno que incluye escleroderma, granuloma de Wegener y síndrome de Sjogren, enfermedades hepáticas autoinmunes crónicas que incluyen hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante), resección parcial del hígado, necrosis hepática aguda (que son necrosis originada por toxinas, hepatitis vírica, choque o anoxia), cirrosis, hepatitis fulminante, soriasis pustulosa, enfermedad de Behcet, hepatitis crónica activa, síndrome de Evans, polinosis, hipoparatiroidismo idiopático, enfermedad de Addison, gastritis atrófica autoinmune, hepatitis lupoide, nefritis tubulointersticial, nefritis membranosa, o fiebre reumática.

8. Uso de la reivindicación 7 en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona de tumores, seleccionados de cáncer de mama, cáncer genitourinario, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer epidermoide, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cuello y/o cabeza o cáncer de vejiga, o en un sentido más amplio renal, cáncer gástrico o de cerebro, en particular (i) un tumor de mama, tumor epidermoide, tal como un

tumor de cabeza y/o cuello epidermoide o un tumor en la boca; un tumor de pulmón, seleccionado de un carcinoma

microcítico o macrocítico; un tumor gastrointestinal, seleccionado de, un tumor colorrectal, o un tumor genitourinario,

seleccionado de, un tumor de próstata (especialmente un tumor de próstata hormona-refractario); o (ii) una enfermedad

proliferativa que es refractaria al tratamiento con otros quimioterapéuticos; o (iii) un tumor que es refractario a

5 tratamiento con otros quimioterapéuticos debido a la resistencia a multifármaco; o tumores del sistema sanguíneo y

linfático seleccionados de enfermedad de Hodgkin, linfoma Non-Hodgkin, linfoma Burkitt, linfomas relacionados con

SIDA, enfermedades malignas inmunoproliferativas, mieloma múltiple y neoplasias malignas de células plasmáticas,

leucemia linfoide, leucemia mieloide aguda o crónica, leucemia linfocítica aguda o crónica, leucemia monocítica, otras

leucemias de tipo celular específico, leucemia de un tipo celular específico, otras neoplasias malignas no especificadas 10 de tejidos línfoides, hematopoyéticos y tejidos relacionados, seleccionados de linfoma macrocítico difuso, linfoma de

célula T o linfoma de célula T cutáneo).

9. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, que comprende

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II

**(Ver fórmula)**

en donde R5, R6, R7, R8 y R9 son como se define en la reivindicación 1, y X es un grupo saliente, preferiblemente halógeno tal como cloruro, bromuro o yoduro, o metilsulfanilo; con un compuesto de la fórmula III

**(Ver fórmula)**

en donde R0, R1, R3, R4, y Z son como se define en la reivindicación 1; o 20 b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV

**(Ver fórmula)**

en donde R0, R1, R3, R4, R5, R6 y Z son como se define en la reivindicación 1 y Y es un grupo saliente, preferiblemente halógeno tal como cloruro, bromuro o yoduro, o metilsulfanilo, con un compuesto de la fórmula V

**(Ver fórmula)**

25 en donde R7, R8 y R9 son como se define en la reivindicación 1; y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma libre o en forma de una sal, y, cuando se requiera, convertir el compuesto de la fórmula I obtenido en forma libre en la forma de sal deseada, o viceversa.

10. Una combinación que comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda sustancia de fármaco.