Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-A]piridina y su uso para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos.

Un compuesto de fórmula (I)

o una forma estereoquímicamente isomérica de estedonde

n se selecciona del grupo que consiste en 0,

1 y 2;

m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, y 2;

R se selecciona de metilo o trifluorometilo;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquiloC1-6; (alquilC1-3oxi)-C1-3 alquilo; [( alquil C1-3oxi)C1-3 alquiloxi]C1-3 alquilo; C1-3 alquilo sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente;fenilo no sustituido; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionanindependientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3 , alquilC1-3 oxi, C1-3 alquilC1-3oxi alquilo,hidroxialquiloC1-3, ciano, hidroxilo, amino, C(≥O)R-, C(≥O)OR-, C(≥O)NR-R-, mono- o di(alquilC1-3)amino, morfolinilo,(cicloalquilC3-7) alquilC1-3oxi, trifluorometilo y trifluorometoxi, donde R- y R- se seleccionan independientemente dehidrógeno y alquiloC1-6; (benciloxi)alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con alquiloC1-3sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; (cicloalquilC3-7)alquiloC1-3;[(cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi]alquiloC1-3; (cicloalquilC3-7)alquilC1-3oxi; 4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; Het1C1-3 alquilo; Het2; y Het2C1-3 alquilo;

R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes haloseleccionados independientemente; alquilC1-3oxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionadosindependientemente; alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7; y (cicloalquilC3-7)C1-3 alquilo.

Derivados de 1, 2, 4-triazolo[4, 3-A]piridina y su uso para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de triazolo[4, 3-a]piridina que son moduladores alostéricos positivos del receptor metabotrópico de glutamato subtipo 2 (“mGluR2”) y que son útiles para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos o psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato y las enfermedades en que el subtipo mGluR2 de receptores metabotrópicos se encuentra implicado. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a procesos para preparar dichos compuestos y composiciones y al uso de dichos compuestos para la prevención o tratamiento de trastornos y enfermedades neurológicas y psiquiátricas en las que participa el mGluR2.

Antecedentes de la Invención El glutamato es el neurotransmisor de aminoácidos más importante en el sistema nervioso central de los mamíferos. El glutamato juega un papel principal en numerosas funciones fisiológicas, como el aprendizaje y la memoria pero también en la percepción sensorial, el desarrollo de la plasticidad sináptica, el control motor, la respiración y la regulación de la función cardiovascular. Asimismo, el glutamato se encuentra en el centro de varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas diferentes, donde existe un desequilibrio en la neurotransmisión glutamatérgica.

El glutamato media la neurotransmisión sináptica a través de la activación de los canales del receptor ionotrópico de glutamato (iGluR) y los receptores de NMDA, AMPA y kainato que son responsables de la transmisión excitatoria rápida.

Además, el glutamato activa los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) que tienen un papel más modulador que contribuye al ajuste fino de la eficacia sináptica.

El glutamato activa los mGluR a través de la unión al gran dominio extracelular amino terminal del receptor, llamado en la presente como sitio de unión ortostérico. Esta unión induce un cambio conformacional en el receptor que resulta en la activación de la proteína G y vías de señalización intracelulares.

El subtipo mGluR2 se une negativamente a la adenilato ciclasa mediante la activación de la proteína Gαi y su activación conduce a la inhibición de la liberación de glutamato en la sinapsis. En el sistema nervioso central (CNS) , los receptores mGluR2 son abundantes principalmente a lo largo de la corteza, las regiones talámicas, el bulbo olfatorio accesorio, el hipocampo, las amígdalas, el núcleo caudado y putamen y el núcleo accumbens.

Se demostró que la activación de mGluR2 en ensayos clínicos es eficaz para tratar los trastornos de ansiedad. Asimismo, se demostró que la activación de mGluR2 fue eficaz en varios modelos animales, lo que representa un nuevo enfoque terapéutico posible para el tratamiento de esquizofrenia, epilepsia, adicción/dependencia de fármacos, enfermedad de Parkinson, dolor, trastornos del sueño y enfermedad de Huntington.

A la fecha, la mayoría de las herramientas farmacológicas disponibles que se dirigen a los mGluR son ligandos ortostéricos que activan varios miembros de la familia ya que son análogos estructurales del glutamato.

Un nuevo camino para desarrollar compuestos selectivos que actúen en los mGluR es identificar los compuestos que actúan a través de mecanismos alostéricos, modulando el receptor mediante la unión a un sitio diferente del sitio de unión ortostérico altamente conservado.

Se demostró que dichos compuestos no activan el receptor por sí mismos. De lo contrario, permiten que el receptor produzca una respuesta máxima a una concentración de glutamato, que por sí mismo induce una respuesta mínima. El análisis mutacional demostró inequívocamente que la unión de los moduladores alostéricos positivos de mGluR2 no ocurre en el sitio ortostérico, sino que ocurre en un sitio alostérico situado dentro de la región transmembrana siete del receptor.

Los datos animales sugieren que los moduladores alostéricos positivos de mGluR2 tienen efectos en modelos de ansiedad y psicosis similares a los obtenidos con agonistas ortostéricos. Se demostró que los moduladores alostéricos de mGluR2 son activos en los sobresaltos potenciados por el miedo y en los modelos de ansiedad de hipertermia inducida por estrés. Asimismo, se demostró que dichos compuestos son activos en la inversión de la hiperlocomoción inducida por ketamina o anfetamina y en la inversión de la inhibición prepulso inducida por anfetamina del efecto de sobresalto acústico de los modelos de esquizofrenia.

Los estudios animales recientes revelan además que el modulador alostérico positivo selectivo de la bifenil indadona (BINA) del receptor metabotrópico del glutamato subtipo 2 bloquea un modelo de fármaco alucinógeno de psicosis, mediante el apoyo de la estrategia de dirigirse a los receptores mGluR2 para tratar la disfunción glutamatérgica en esquizofrenia.

Los moduladores alostéricos positivos permiten el potenciamiento de la respuesta al glutamato, pero también han demostrado potenciar la respuesta a los agonistas ortostéricos de mGluR2 como LY379268 o DCG-IV. Estos datos proporcionan pruebas para otro enfoque terapéutico nuevo para tratar las enfermedades neurológicas y psiquiátricas mencionadas anteriormente que implican el mGluR2, que utilizaría una combinación de un modulador alostérico positivo de mGluR2 junto con un agonista ortostérico de mGluR2.

En WO 2007/104783, WO 2008/107479 y WO 2009/033704 (Addex & Janssen Pharmaceutica) se describen derivados de piridinona como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. En WO 2009/062676 (Addex & Janssen) publicada el 22 de abril de 2009 se divulgan derivados de imidazopiridina como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Los presentes derivados de triazolopiridina son compuestos eficaces, centralmente activos que proporcionan moduladores alostéricos positivos de mGluR2 alternativos con una solubilidad superior y propiedades de formación de sales.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad del modulador del receptor 2 del glutamato metabotrópico, compuestos que tienen la fórmula (I)

y sus formas esteroisoméricas, donde n se selecciona del grupo que consiste en 0, 1 y 2;

m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, y 2;

R se selecciona de metilo o trifluorometilo;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilC1-6; (alquilC1-3ºxi) -alquiloC1-3; [ (alquilC1-3ºxi) alquilC1-3ºxi]alquiloC1-3; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; fenilo no sustituido; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, alquilC1-3ºxi, alquilC1-3ºxialquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, ciano, hidroxilo, amino, C (═O) R′, C (═O) OR′, C (═O) NR′R″, mono- o di (alquilC1-3) amino, morfolinilo, (cicloalquilC3-7) alquilC1-3ºxi, trifluorometilo y trifluorometoxi, donde R′ y R″ se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquiloC1-6; (benciloxi) alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; (cicloalquilC3-7) alquiloC1-3; [ (cicloalquilC3-7) alquilC1-3ºxi]alquiloC1-3; (cicloalquilC3-7) alquilC1-3ºxi; 4- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[f][1, 4]oxazepina) metilo; Het1; Het1alquiloC1-3; Het2; y Het2alquiloC1-3;

R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; alquilC1-3ºxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7; y (cicloalquilC3-7) alquiloC1-3;

es un heterociclo que contiene N que se selecciona del grupo que consiste en (L-a) , (L-b) , (L-c) , (L-d) , (L-e) , (L-f) , (L-g) y (L-h) como se indica a continuación donde R3a se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-3; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente o hidroxilo; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una forma estereoquímicamente isomérica de este donde n se selecciona del grupo que consiste en 0, 1 y 2;

m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, y 2;

R se selecciona de metilo o trifluorometilo;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquiloC1-6; (alquilC1-3ºxi) -C1-3 alquilo; [ ( alquil C1-3ºxi) C1

3 alquiloxi]C1-3 alquilo; C1-3 alquilo sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; fenilo no sustituido; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3 , alquilC1-3 oxi, C1-3 alquilC1-3ºxi alquilo, hidroxialquiloC1-3, ciano, hidroxilo, amino, C (═O) R′, C (═O) OR′, C (═O) NR′R″, mono- o di (alquilC1-3) amino, morfolinilo, (cicloalquilC3-7) alquilC1-3ºxi, trifluorometilo y trifluorometoxi, donde R′ y R″ se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquiloC1-6; (benciloxi) alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; (cicloalquilC3-7) alquiloC1-3; [ (cicloalquilC3-7) alquilC1-3ºxi]alquiloC1-3; (cicloalquilC3-7) alquilC1-3ºxi; 4- (2, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[f][1, 4]oxazepina) metilo; Het1; Het1C1-3 alquilo; Het2; y Het2C1-3 alquilo;

R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; alquilC1-3ºxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7; y (cicloalquilC3-7) C1-3 alquilo;

es un heterociclo que contiene N que se selecciona del grupo que consiste en (L-a) , (L-b) , (L-c) , (L-d) , (L-e) ,

(L-f) , (L-g) y (L-h) como se indica a continuación

donde R3a se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-3; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; unsubstituted cicloalquiloC3-7; cicloalquilC3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo 30 seleccionados independientemente o hidroxilo; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquil C1-3ºxi-C1-3 alquilo, alquilC1-3ºxi, alquilC1-3ºxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3carbonilo, mono-y di (alquilC1-3) amino, y morfolinilo; (fenil) alquiloC1-3 no sustituido; (fenil) alquiloC1-3 donde el fenilo y la parte alquiloC1-3 del sustituyente puede estar independientemente sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC1-3 oxiC1-3 alquilo, alquilC1-3ºxi, alquilC1-3ºxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3carbonilo, mono- o di (alquil C1-3) amino, morfolinilo y (ciclo alquil C3-7) alquilC1-3ºxi; feniloxi no sustituido; feniloxi sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3ºxi, y alquilC1-3ºxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; feniloxi (alquil C1-3) oxi no sustituido; unsubstituted (alquilfenilC1-3) oxi; fenil (alquilC1-3) oxi donde la parte fenilo del sustituyente está sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3ºxi, y alquilC1-3ºxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; feniloxialquiloC1-3 no sustituido; (feniloxi) alquiloC1-3 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3ºxi, y alquilC1-3ºxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; fenilamino no sustituido; fenilamino sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo seleccionados independientemente; (fenilalquilC1-3) amino; (fenilamino) (alquilC1-3) ; (cicloalquilC3-7) alquiloC1-3; [fenil (cicloalquilC3-7) ]alquiloC1-3; Het1; Het2; Het2ºxi; Het2-metiloxi; Het3; y fenilo con dos sustituyentes vecinales que tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula —N═CH—NH— (a) ,

—CH═CH—NH— (b) , o —O—CH2—CH2—NH— (c) ;

R4a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; trifluorometoxi; hidroxilo; alquiloC1-3; alquilC1-3ºxi; hidroxialquiloC1-3; hidroxil-alquilC1-3ºxi; fluoroalquiloC1-3 ; fluoroalquilC1-3ºxi; ciano; fenilo no sustituido; y fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquilC1-3ºxi, hidroxialquiloC1-3, trifluorometilo y trifluorometoxi;

o CR3aR4a forma un radical de fórmula (d) , (e) , (f) , (g) o (h) ;

donde cada W1d, W1e, W2e y W1f se selecciona independientemente de CH y N;

cada R7d, R7e, R7f, R7g, R8d, R8e, R8f, R8g se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo y fluoro; o cada CR7dR8d, CR7eR8e, CR7fR8f, CR7gR8g forma un grupo carbonilo;

cada R9d, R9e, R9f, y R9g es fluoro; cada q1, q2, q3 o q4 se selecciona independientemente de 0, 1 y 2; r es 0 o 1; s es 0 o 1;

cada R3b y R3c se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-3; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC13ºxialquiloC1-3, alquilC1-3ºxi, alquilC1-3ºxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3carbonilo, mono-y di (alquilC1-3) amino, y morfolinilo; (fenil) alquiloC1-3 no sustituido; (fenil) -alquiloC1-3 donde el fenilo y la parte alquiloC1-3 del sustituyente pueden estar independientemente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC1-3ºxialquiloC1-3, alquilC1-3ºxi, alquilC1-3ºxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3carbonilo, mono- o di (alquilC1-3) amino, morfolinilo, cicloalquiloC3-7, (cicloalquilC3-7) alquiloC1-3, y (cicloalquilC3-7) -alquilC1-3ºxi; (feniloxi) alquilo C1-3 no sustituido; (feniloxi) -alquiloC1-3 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC13, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, alquilC1-3ºxi, y alquilC13ºxi sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; (fenilamino) (alquilC1-3) ; fenilo con dos sustituyentes vecinales que tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula (a) , (b) o (c) como se define anteriormente; Het1; Het2; Het3; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, o hidroxilo; (cicloalquilC3-7) alquiloC1-3; y [fenil- (cicloalquilC3-7) ]alquiloC1-3;

R3d y R4d se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloC1-3;

cada R5a, R5b, R5c, R5d, R6a, R6b, R6c y R6d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloC1-3; o cada par R5aR6a, R5bR6b, R5cR6c, R5dR6d son sustituyentes en el mismo átomo de carbono y cada CR5aR6a, CR5bR6b, CR5cR6c, CR5dR6d forman juntos un (C═O) o un radical cicloalquilC3-7ideno;

cada R10a, R10b y R10c se selecciona de H, alquiloC1-3 y alquilC1-3ºxi;

donde, en (L-e) ,

cuando t es 1 o 2, R11 es hidrógeno y R12 se selecciona de un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en fenilo, feniloxi y fenilamino, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; o cuando t es 1 o 3, CR11R12 forma un radical de fórmula (i) o Fórmula (j)

donde cada R13i y R13j se selecciona independientemente de metilo y trifluorometilo; cada R14i o R14j es fluoro; cada u1 y u2 es independientemente 0, 1 o 2; v1 se selecciona del grupo de 0, 1 y 2; v2 se selecciona del grupo de 1 y 2; cada z1 y z2 se selecciona independientemente del grupo de 0, 1 y 2; cada k1 y k2 se selecciona independientemente del grupo de 0, 1 y 2; donde, en (L-f) w es 1 o 2; donde en (L-g) Z es CR16R17 y R15 es hidrógeno cuando cada x es 0 e y es 1; o Z es CR16R17 y R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y fenilo cuando cada x es 0 e y es 2; o

(L-g) es (L-g”) cuando Z es NR16

donde R16 y R17 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; fenilo no sustituido; y fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes halo;

donde en (L-h) ,

Q es O o N—R18, donde R18se selecciona de hidrógeno y alquiloC1-3;

donde cada Het1 es un radical heterocíclico saturado que se selecciona de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; y morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquiloC1-6, halo, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente, fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; y

cada Het2 es un radical heterocíclico aromático que se selecciona de piridinilo y pirimidinilo; cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo; alquiloC13; alquilC1-3ºxi; y alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente;

cada Het3 es un radical heterocíclico que se selecciona de 1, 3-tiazolilo opcionalmente sustituido con alquiloC1-3; benzofuranilo no sustituido; 3, 4-dihidro-2H-cromenilo no sustituido; y 1H-indolilo no sustituido;

cada halo se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo y yodo; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una forma estereoquímicamente isomérica de este, donde n se selecciona de 0 y 1; m se selecciona de 0 y 1;

R es metilo; R1

se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-6; (alquilC1-3ºxi) alquiloC1-3; [ (alquilC1-3 oxi) - alquilC13 oxi] alquiloC1-3; C1-3 alquilo sustituido con uno o más sustituyentes halo; fenilo no sustituido; (benciloxi) alquilo C1-3; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo; (cicloalquilC3-7) alquiloC1-3; [ (cicloalquilC3-7) alquilC1-3ºxi]-alquiloC1-3; (cicloalquilC3-7) alquilC1-3ºxi; Het1alquiloC1-3; Het2; y Het2alquiloC1-3;

R2

se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquiloC1-3; y cicloalquiloC3-7;

es un heterociclo que contiene N que se selecciona del grupo que consiste en (L-a) , (L-b) , (L-c) , (L-d) , (L

e) , (L-f) , (L-g) y (L-h) ; donde R3a se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxialquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo, hidroxilo, y alquilC1-3ºxi; feniloxi sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo seleccionados independientemente; fenil (alquilC1-3) oxi donde la parte fenilo del sustituyente está sustituida con 1, 2 o 3 sustituyentes halo seleccionados independientemente; (feniloxi) alquiloC13 donde la parte fenilo del sustituyente está sustituida con 1 o 2 sustituyentes halo; fenilamino no sustituido; fenilamino sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; (fenilalquilC1-3) amino; Het1; Het2; Het2ºxi; Het2-metiloxi; y Het3;

R4a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; alquiloC1-3; alquilC1-3 oxi; y fenilo no sustituido;

o CR3aR4a forma un radical de fórmula (d) , (e) , (f) , (g) o (h) ; donde cada W1d, W1e, W2e y W1f se selecciona independientemente de CH y N; cada R7d, R7e, R7f, R7g, R8d, R8e, R8f, R8g se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo y fluoro; o cada CR7dR8d, CR7gR8g forma un grupo carbonilo;

cada R9d, R9e, R9f, y R9g es fluoro;

cada q1, q2, q3 o q4 se selecciona independientemente de 0, 1 y 2;

r es 0 o 1;

s es 0 o 1;

cada R3b y R3c se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquilC1-3ºxi y alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo; (fenil) C1-3 alquilo no sustituido; (fenil) alquilo donde las partes fenilo y alquiloC1-3 del sustituyente pueden estar independientemente sustituidas con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo, y (cicloalquilC3-7) -alquilC1-3ºxi; Het2; Het3; cicloalquilC3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquiloC1-3, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo, e hidroxilo; y [fenil (ciclo alquil C3-7) ]C1-3 alquilo;

cada R3d y R4d se selecciona independientemente de hidrógeno y alquiloC1-3;

cada R5a, R5b, R5c; R5d, R6a, R6b, R6c y R6d se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloC1-3; o CR5bR6b forman juntos un (C═O) o un radical cicloalquilC3-7ideno;

cada R10a, R10b y R10c es H;

donde, en (L-e) ,

cuando t es 1 o 2, R11 es hidrógeno y R12 se selecciona de un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en fenilo, feniloxi y fenilamino, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; o cuando t es 1, CR11R12 de un radical de fórmula (i) ; donde R14i es fluoro; u1 es 0 o 1; v1 es 2; z1 se selecciona del grupo de 1 y 2; k1 es 0; o cuando t es 3, CR11R12 de un radical de fórmula (i) ; donde R14i es fluoro; u1 es 0 o 1; v1 es 0; z1 se selecciona del grupo de 1 y 2; k1 es 0; donde, en (L-f) w es 1 o 2; donde en (L-g) Z es CR16R17 y R15 es hidrógeno cuando cada x es 0 e y es 1; o Z es CR16R17 y R15 es fenilo cuando cada x es 0 e y es 2; o (L-g) es (L-g’’) cuando Z es NR16;

donde en (L-h) , Q es O;

cada Het1 es un radical heterocíclico saturado que se selecciona de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; y morfolinilo; cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en fluoro, alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo, y fenilo no sustituido; y

cada Het2 es un radical heterocíclico aromático que se selecciona de piridinilo y pirimidinilo; cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo; alquiloC1-3 ; y alquil C1-3ºxi;

cada Het3 es un radical heterocíclico que se selecciona de 1, 3-tiazolilo opcionalmente sustituido con alquiloC1-3 ; benzofuranilo no sustituido; 3, 4-dihidro-2H-cromenilo no sustituido; y 1H-indolilo no sustituido;

cada halo se selecciona del grupo que consiste en fluoro, cloro, y bromo; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una forma estereoquímicamente isomérica de este, donde n se selecciona de 0 o 1; m es 0 o 1; R es metilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquiloC1-6; alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo

seleccionados independientemente; y (cicloalquilC3-7) alquiloC1-3; R2

se selecciona de halo, alquiloC1-3, y alquiloC1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente;

se selecciona de (L-a) y (L-b) ; donde R3a se selecciona del grupo que consiste en fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo seleccionados independientemente; piridinilo; y pirimidinilo; R4a se selecciona de hidrógeno; halo y alquiloC1-3;

o CR3aR4a forma un radical de fórmula (d) ; donde W1d es CH;

R7d y R8d son ambos metilo;

R9d es fluoro; q1 es 1; R3b es fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes halo; R5a, R5b, R6ay R6b son hidrógeno; y

R10a y R10b son hidrógeno; halo es fluoro o cloro;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de este.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una forma estereoquímicamente isomérica de este donde; es un heterociclo que contiene N que se selecciona del grupo que consiste en y su forma esteroquímicamente isomérica, donde R1 se selecciona de hidrógeno; alquiloC1-6; (alquilC1-3ºxi) alquiloC1-3; [ (alquilC1-3ºxi) -alquilC1-3ºxi]alquiloC1-3; mono-, di- o tri-haloalquiloC1-3; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, C1-3 alquilo, alquilC1-3ºxi, C1-3 alquilC1-3ºxialquilo, hidroxiC13 alquilo, ciano, hidroxilo, amino, C (═O) R′, C (═O) OR′, C (═O) NR′R″, mono-o di (alquilC1-3) amino, morfolinilo, (cicloalquilC3-7) alquilC1-3ºxi, trifluorometilo y trifluorometoxi, donde R′ y R″ se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquiloC1-6; (benciloxi) C1-3 alquilo; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con trihaloC13 alquilo; (cicloalquilC3-7) alquilo çC1-3; 4- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[f][1, 4]oxazepina) metilo; Het1; Het1alquiloC1-3; Het2 y Het2alquiloC1-3;

R2

se selecciona de ciano; halo; mono-, di- o tri-haloalquiloC1-3; mono-, di- y tri-haloalquilC1-3ºxi; alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7; y (cicloalquilC3-7) alquiloC1-3;

R3a se selecciona de fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, mono-, di- y tri-haloC1-3 alquilo, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC1-3ºxialquiloC1-3, alquilC1-3 oxi, mono-, di- o tri-haloalquilC1-3ºxi, alquilC13carbonilo, mono- y di (C1-3 alquil) amino, y morfolinilo; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, mono-, di-o tri-haloalquiloC1-3, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC1-3ºxialquiloC1-3, alquil C1-3ºxi, mono-, di-y tri-haloalquilC1-3ºxi, alquil C1-3 carbonilo, mono- o di (alquilC1-3) amino, morfolinilo y (cicloalquilC3-7) alquilC1-3ºxi; fenilo con dos sustituyentes vecinales que tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula —N═CH—NH— (a) ,

—CH═CH—NH— (b) , o —O—CH2—CH2—NH— (c) ;

morfolinilo; piridinilo; pirimidinilo; piridiniloxi sustituido con 1 o 2 grupos alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7 no sustituido y cicloalquiloC3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de C1-3 alquilo, trihaloC13 alquilo o hidroxilo;

R3b se selecciona de fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, mono-, di- y tri-haloalquiloC1-3, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC1-3ºxi alquiloC1-3, alquilC1-3 oxi, mono-, di- o tri-haloalquilC1-3ºxi, alquilC13carbonilo, mono- y di (alquilC1-3) amino, y morfolinilo; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-3, hidroxialquiloC1-3, mono-, di-o tri-halo alquiloC1-3, ciano, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilC1-3ºxialquiloC1-3, alquil C1-3ºxi, mono-, di-y tri-haloalquilC1-3ºxi, alquilC1-3carbonilo, mono- o di (alquilC1-3) amino, morfolinilo y (cicloalquilC3-7) alquilC1-3ºxi; fenilo con dos sustituyentes vecinales que tomados juntos forman un radical bivalente de fórmula —N═CH—NH— (a) ,

—CH═CH—NH— (b) , o —O—CH2—CH2—NH— (c) ;

piridinilo; pirimidinilo; cicloalquiloC3-7 no sustituido y cicloalquiloC3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquiloC1-3 , trihaloalquiloC1-3 o hidroxilo;

R4a se selecciona de hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; trifluorometoxi; hidroxilo; alquiloC1-3; alquilC1-3 oxi; hidroxialquiloC1-3; hidroxil-alquilC1-3ºxi; fluoroalquiloC1-3; fluoroalquilC1-3ºxi; ciano; fenilo no sustituido; o fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquilC1

3ºxi, hidroxialquiloC1-3, trifluorometilo y trifluorometoxi; o R3a—C—R4a representan juntos un radical de fórmula (d′) o (e′) o (f′) o (g′)

donde W1d, W1e y W1f se selecciona cada uno de CH o N; R7d, R7e, R7f, R8d, R8e y R8f se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, metilo o fluoro; R9d, R9e y R9f se selecciona cada uno de hidrógeno o fluoro; R5a, R5b, R6a y R6b se selecciona cada uno independientemente del grupo de hidrógeno y alquiloC1-3 o CR5aR6a y CR5bR6b forman juntos un radical cicloalquiloC3-7; n es 0 o 1; donde cada Het1 es un radical heterocíclico saturado que se selecciona de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; y

morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquiloC1-6, mono-, di- o tri-haloalquiloC1-3, fenilo no sustituido y fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; y

cada Het2 es un radical heterocíclico aromático que se selecciona de piridinilo y pirimidinilo no sustituidos;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de este.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o una forma estereoquímicamente isomérica de este, donde R1

se selecciona de alquiloC1-6; (alquilC1-3ºxi) alquiloC1-3; [ (alquilC1-3ºxi) alquilC1-3ºxi]-alquiloC1-3; mono-, di- y trihaloalquiloC1-3; (benciloxi) alquiloC1-3; cicloalquiloC3-7 no sustituido; cicloalquiloC3-7 sustituido con trihaloalquiloC1-3; (cicloalquilC3-7) -alquiloC1-3; 4- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[f][1, 4]oxazepina) metilo; Het1; y Het1alquiloC1-3,

R2 es ciano; halo o tri-haloalquiloC1-3;

R3a

y R3b se selecciona cada uno de fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxil-alquiloC1-3, mono-, di- y tri-haloalquiloC1-3, hidroxilo y alquilC1-3ºxi; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, mono-, di-o tri-haloalquiloC1-3, y (cicloalquilC3-7) alquilC1-3ºxi; morfolinilo; piridinilo; pirimidinilo; piridiniloxi sustituido con 1 o 2 grupos alquiloC1-3; y cicloalquilC3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de alquiloC1-3, trihaloalquiloC1-3 e hidroxilo;

R4a se selecciona de hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; fenilo no sustituido; y fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halo, alquilC1-3ºxi, hidroxialquiloC13, trifluorometilo y trifluorometoxi;

o R3a—C—R4a representan juntos un radical de fórmula (d) o (e) o (f) o (g)

donde W1d, W1e y W1f se selecciona cada uno de CH y N; n es 0 o 1;

R5a, R5b, R6a y R6b se selecciona cada uno independientemente del grupo de hidrógeno y alquiloC1-3; R7d, R7e, R7f, R8d, R8e, R8f, R9d, R9e y R9f y Het1 son como se define en la reivindicación 4;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de este.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona del grupo que 10 consiste en: 8-cloro-7- (4-fluoro-4-fenil-1-piperidinil) -3- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1, 2, 4-triazolo-[4, 3-a]piridina; 3- (ciclopropilmetil) -7- (4-fenil-1-piperidinil) -8- (trifluorometil) -1, 2, 4-triazolo-[4, 3-a]piridina; 3- (ciclopropilmetil) -7- (4-fenil-1-piperidinil) -8- (trifluorometil) -1, 2, 4-triazolo-[4, 3-a]piridina.1.1HCl; 1′-[3- (ciclopropilmetil) -8- (trifluorometil) -1, 2, 4-triazolo[4, 3-a]piridin-7-il]-5-fluoro-3, 3-dimetil-espiro[isobenzofuran15 1 (3H) , 4′-piperidina], 3- (ciclopropilmetil) -7-[ (4-fenil-1-piperidinil) metil]-8- (trifluorometil) -1, 2, 4-triazolo[4, 3-a]piridina.1.8 HCl, 3- (ciclopropilmetil) -7-[ (4-fenil-1-piperidinil) metil]-8- (trifluorometil) -1, 2, 4-triazolo[4, 3-a]piridina, 3- (ciclopropilmetil) -7-[[4- (2, 4-difluorofenil) -1-piperazinil]metil]-8- (trifluorometil) -1, 2, 4-triazolo[4, 3-a]piridina, 8-cloro-3- (ciclopropilmetil) -7-[[4- (2, 4-difluorofenil) -1-piperazinil]metil]-1, 2, 4-triazolo[4, 3-a]piridina,

3- (ciclopropilmetil) -7-[[4- (4-fluorofenil) -4-metil-1-piperidinil]metil]-8- (trifluorometil) -1, 2, 4-triazolo[4, 3-a]piridina, y 3- (ciclopropilmetil) -7-