Derivado de uracilo o timina para el tratamiento de la hepatitis C.

Un compuesto o sal del mismo, donde:

el compuesto se corresponde en estructura a la fórmula I:**Fórmula**

es seleccionado entre el grupo consistente en un enlace sencillo carbono-carbono y un doble enlace carbono-carbono;

R1 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y metilo;

R2 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, halo, hidroxi, metilo, ciclopropilo y ciclobutilo;

R3 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, halo, oxo y metilo;

R4 es seleccionado entre el grupo consistente en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, azido, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carbociclilo y heterociclilo, donde:

(a) el amino, aminocarbonilo y aminosulfonilo están eventualmente substituidos con:

(1) uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo y alquilsulfonilo, o

(2) dos substituyentes que, junto con el nitrógeno amino, forman un heterociclilo de un solo anillo, y

(b) el alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi y alquilsulfonilo están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halo, oxo, nitro, ciano, azido, hidroxi, amino, alquiloxi, trimetilsililo, carbociclilo y heterociclilo, donde:

el amino está eventualmente substituido con:

(1) uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo y heterociclilalquilo, o

(2) dos substituyentes que, junto con el nitrógeno amino, forman un heterociclilo de un solo anillo, y

(c) el carbociclilo y el heterociclilo están eventualmente substituidos con hasta tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, oxo, nitro, ciano, azido, hidroxi, amino, alquiloxi, trimetilsililo, carbociclilo y heterociclilo, donde:

el amino está eventualmente sustituido con:

(1) uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo y heterociclilalquilo, o

(2) dos substituyentes que, junto con el nitrógeno amino, forman un heterociclilo de un solo anillo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/076576.

Solicitante: AbbVie Bahamas Ltd.

Nacionalidad solicitante: Bahamas.

Dirección: Sassoon House, Shirley Street & Victoria Avenue New Providence, Nassau BAHAMAS.

Inventor/es: ROCKWAY, TODD, W., RANDOLPH, JOHN, T., HAIGHT, ANTHONY, R., HUTCHINSON, DOUGLAS, K., PRATT, JOHN, K., HENGEVELD, JOHN, E., WAGNER, ROLF, MARING, CLARENCE J., BETEBENNER, DAVID, A., HENRY, RODGER F., STEWART,KENT,D, HUANG,PEGGY,P, FLENTGE,CHARLES,A, DEGOEY,DAVID,A, KRUEGER,ALLAN,C, TUFANO,MICHAEL D, MOTTER,CHRISTOPHER E, DONNER,Pamela,L, LIU,Dachun, LIU,Yaya, LONGENECKER,Kenton L, BARNES,David M, CHEN,Shuang, FRANCZYK II,Thaddeus S, GAO,Yi, KOTECKI,Brian J, LOU,Xiaochun, ZHANG,Geoff G. Z, KATI,Warren,M, SARRIS,KATHY.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/12 (Antivirales)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/513 (teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. citosina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/54 (como átomos de oxígeno doblemente enlazados o como radicales hidroxi insustituidos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/22 (con heteroátomos unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)

PDF original: ES-2453591_T3.pdf

 

google+ twitter facebook

Fragmento de la descripción:

Derivado de uracilo o timina para el tratamiento de la hepatitis C

Campo de la invención Esta invención se dirige a: (a) compuestos y sus sales que, entre otros, son útiles como inhibidores del virus de la hepatitis C (VHC) ; (b) intermediarios útiles para la preparación de dichos compuestos y sales; (c) composiciones que incluyen dichos compuestos y sales; (d) métodos para preparar dichos intermediarios, compuestos, sales y composiciones; (e) métodos de utilización de dichos compuestos, sales y composiciones, y (f) kits que contienen dichos compuestos, sales y composiciones.

Antecedentes de la invención La hepatitis C es una enfermedad vírica infecciosa transmitida por la sangre que está causada por un virus hepatotrópico llamado VHC. Se conocen hasta la fecha al menos seis genotipos diferentes del VHC (con varios subtipos dentro de cada genotipo) . En Norteamérica, predomina el genotipo 1a del VHC, seguido de los genotipos 1b, 2a, 2b y 3a del VHC. En los Estados Unidos, los genotipos 1, 2 y 3 del VHC son los más comunes, teniendo aproximadamente un 80% de los pacientes con hepatitis C el genotipo 1 del VHC. En Europa, el genotipo 1b del VHC es predominante, seguido de los genotipos 2a, 2b, 2c y 3a del VHC. Los genotipos 4 y 5 del VHC se encuentran casi exclusivamente en África. Tal como se discute más adelante, el genotipo del VHC del paciente es clínicamente importante para determinar la respuesta potencial del paciente a la terapia y la duración requerida de dicha terapia.

Una infección por VHC puede causar inflamación del hígado (hepatitis) , que con frecuencia es asintomática, pero la hepatitis crónica subsiguiente puede dar como resultado cirrosis del hígado (cicatrización fibrótica del hígado) , cáncer de hígado y/o fallo hepático. La Organización Mundial de la Salud estima que aproximadamente 170 millones de personas en todo el mundo están crónicamente infectadas con el VHC, y de aproximadamente tres a aproximadamente cuatro millones de personas adquieren la infección a nivel global cada año. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, aproximadamente cuatro millones de personas en los Estados Unidos están infectadas con el VHC. La coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es común, y los índices de infección por VHC entre las poblaciones positivas al VIH son mayores.

Existe una pequeña posibilidad de eliminar el virus espontáneamente, pero la mayoría de los pacientes con hepatitis C crónica no lo eliminarán sin tratamiento. Las indicaciones para el tratamiento típicamente incluyen una infección por VHC probada y pruebas de función hepática anormales persistentes. Hay dos regímenes de tratamiento primariamente utilizados para tratar la hepatitis C: monoterapia (usando un agente interferón -ya sea un interferón "convencional" o uno pegilado de acción más prolongada) y la terapia de combinación (usando un agente interferón y ribavirina) . El interferón, que se inyecta en el torrente sanguíneo, funciona reforzando la respuesta inmune al VHC, y la ribavirina, que se toma por vía oral, se piensa que funciona evitando la replicación del VHC. Tomada sola, la, ribavirina no suprime los niveles de VHC de manera efectiva, pero una combinación de interferón/ribavirina es más efectiva que el interferón solo. Típicamente, la hepatitis C es tratada con una combinación de interferón alfa pegilado y ribavirina durante un período de 24 ó 48 semanas, dependiendo del genotipo del VHC.

El objetivo del tratamiento es una respuesta vírica mantenida --lo que significa que el VHC no es medible en la sangre después de completarse la terapia. Después del tratamiento con una combinación de interferón alfa pegilado y ribavirina, se producen índices de curación mantenida (respuesta vírica mantenida) de aproximadamente un 75% o mejores en personas con los genotipos 2 y 3 del VHC en 24 semanas de tratamiento, de aproximadamente un 50% en aquéllas que tienen el genotipo 1 del VHC en 48 semanas de tratamiento y de aproximadamente un 65% en aquéllas que tienen el genotipo 4 del VHC en 48 semanas de tratamiento.

El tratamiento puede ser físicamente exigente, particularmente para aquellas personas con historia previa de abuso de fármacos o de alcohol, ya que tanto el interferón como la ribavirina tienen numerosos efectos colaterales. Como efectos colaterales comunes asociados al interferón, se incluyen síntomas de tipo influenza, fatiga extrema, náusea, 55 pérdida de apetito, problemas de tiroides, alto nivel de azúcar en sangre, pérdida de cabello y reacciones cutáneas en el sitio de inyección. Como posibles efectos colaterales serios asociados al interferón, se incluyen psicosis (v.g., conducta suicida) , problemas cardíacos (v.g., ataque cardíaco, baja presión sanguínea) , daños en otros órganos internos, problemas sanguíneos (v.g., recuentos sanguíneos peligrosamente bajos) y enfermedad autoinmune nueva o que empeora (v.g., artritis reumatoide) . Como efectos colaterales asociados a la ribavirina, se incluyen anemia, fatiga, irritabilidad, erupción cutánea, congestión nasal, sinusitis y tos. La ribavirina puede también causar defectos en el nacimiento, por lo que se debe evitar la gestación en pacientes mujeres y en las parejas femeninas de pacientes varones durante el tratamiento y durante seis meses después de éste.

Algunos pacientes no completan el tratamiento por los serios efectos colaterales discutidos anteriormente; otros 65 pacientes (no respondedores) continúan teniendo niveles medibles de VHC a pesar del tratamiento, y aún otros pacientes (recidivantes) "eliminan" el virus durante la terapia, pero el virus regresa algún tiempo después de completarse el régimen de tratamiento. Por lo tanto, continúa habiendo necesidad de compuestos, composiciones y métodos de tratamiento alternativos (usados en combinación con, o en lugar de, un agente interferón y/o ribavirina) para aliviar los síntomas de la hepatitis C, proporcionando así un alivio parcial o completo. Esta invención proporciona compuestos (incluyendo sus sales) , composiciones y métodos de tratamiento que generalmente se dirigen a dicha necesidad. Se da una compilación del estado de la técnica relevante para los presentes inhibidores del VHC en la literatura siguiente:

De Francesco Raffaele et al.: "Challenges and successes in developing new therapies for hepatitis C", NATURE, vol. 436, nº 7053, 18 de agosto de 2005, páginas 953-960; Francesco Raffaele et al., "Approaching a new era for

hepatitis C virus therapy: inhibitors of the NS3-4A serine protease and the NS5B RNA-dependent RNA polymerase", ANTIVIRAL RESEARCH, vol. 58, 1 de enero de 2003, páginas 1-16; Mathé Christophe et al.: "Lnucleoside enantiomers as antivirals drugs: a mini-review", ANTIVIRAL RESEARCH, vol. 71, nº 2-3, septiembre de 2006, páginas 276-281.

Resumen de la invención Esta invención se dirige a compuestos que se corresponden en estructura a la fórmula I:

En la fórmula I:

es seleccionado entre el grupo consistente en un enlace sencillo carbono-carbono y un doble enlace carbono-carbono;

R1 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y metilo; R2 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, halo, hidroxi, metilo, ciclopropilo y ciclobutilo; R3 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, halo, oxo y metilo; R4 es seleccionado entre el grupo consistente en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, azido, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carbociclilo y heterociclilo, donde:

(a) el amino, aminocarbonilo y aminosulfonilo están eventualmente substituidos con:

(1) uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto o sal del mismo, donde: el compuesto se corresponde en estructura a la fórmula I:

es seleccionado entre el grupo consistente en un enlace sencillo carbono-carbono y un doble enlace carbono-carbono; R1 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y metilo; R2 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, halo, hidroxi, metilo, ciclopropilo y ciclobutilo; R3 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, halo, oxo y metilo; R4 es seleccionado entre el grupo consistente en halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, ciano, azido, alquiloxi,

alqueniloxi, alquiniloxi, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, carbociclilo y heterociclilo, donde:

(a) el amino, aminocarbonilo y aminosulfonilo están eventualmente substituidos con:

(1) uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, 20 alquenilo, alquinilo y alquilsulfonilo, o (2) dos substituyentes que, junto con el nitrógeno amino, forman un heterociclilo de un solo anillo, y

(b) el alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi y alquilsulfonilo están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en 25 halo, oxo, nitro, ciano, azido, hidroxi, amino, alquiloxi, trimetilsililo, carbociclilo y heterociclilo, donde:

el amino está eventualmente substituido con:

(1) uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo,

alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo y heterociclilalquilo, o (2) dos substituyentes que, junto con el nitrógeno amino, forman un heterociclilo de un solo anillo, y

(c) el carbociclilo y el heterociclilo están eventualmente substituidos con hasta tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, oxo, nitro, ciano, azido, hidroxi, amino, alquiloxi, trimetilsililo, carbociclilo y heterociclilo, donde:

el amino está eventualmente sustituido con:

(1) uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo y heterociclilalquilo, o (2) dos substituyentes que, junto con el nitrógeno amino, forman un heterociclilo de un solo anillo;

R5 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilsulfoniloxi, carbociclilsulfoniloxi, haloalquilsulfoniloxi y halo; L es C=C; R6 es seleccionado entre el grupo consistente en C5-C6 carbociclilo, heterociclilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 2 anillos fusionados y carbociclilo de 2 anillos fusionados, donde cada uno de tales substituyentes está

eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en RE, RF, RG, RH, RI, RJ yRK; cada RE es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en halo, nitro, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, amino, imino, azido y aldehído, donde:

el amino está eventualmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo y alquinilo;

cada RF es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo y alquinilo, donde:

cada uno de dichos substituyentes está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en carboxi, hidroxi, halo, amino, imino, nitro, azido, oxo, aminosulfonilo, alquilsulfonilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, alquinilcarboniloxi, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano y aminocarbonilo, donde:

el amino, imino, aminosulfonilo, aminocarbonilo, carbociclilo y heterociclilo están eventualmente substituidos con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxi y alquiloxi, donde la porción amino del alquilsulfonilamino está eventualmente substituida con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo y alquinilo;

cada RG es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en carbociclilo y heterociclilo, donde:

cada uno de dichos substituyentes está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, azido, oxo, aminosulfonilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, alquinilcarboniloxi, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano y aminocarbonilo, donde:

el amino, aminosulfonilo y aminocarbonilo están eventualmente substituidos con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo y alquinilsulfonilo;

cada RH es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alquilsulfoniloxi, alquenilsulfoniloxi y alquinilsulfoniloxi, donde:

cada uno de dichos substituyentes está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, azido, oxo, aminosulfonilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, alquinilcarboniloxi, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano y aminocarbonilo, donde:

el amino, aminosulfonilo y aminocarbonilo están eventualmente substituidos con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo y alquinilsulfonilo;

cada RI es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo, carbociclilcarbonilo y heterociclilcarbonilo, donde:

(a) el alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo y alquinilcarbonilo están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, azido, oxo, aminosulfonilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, alquinilcarboniloxi, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano y aminocarbonilo, y

(b) el aminocarbonilo está eventualmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo, carbociclilo, heterociclilo, alquilsulfonilo y alquilsulfonilamino, donde:

el carbociclilo y heterociclilo están eventualmente substituidos con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halo, alquilo y oxo;

cada RJ es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en carbociclilsulfonilamino,

heterociclilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, alquinilcarbonilamino,

alquiloxicarbonilamino, alqueniloxicarbonilamino, alquiniloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino,

alquenilsulfonilamino, alquinilsulfonilamino, aminocarbonilamino, alquiloxicarbonilaminoimino,

alquilsulfonilaminoimino, alquenilsulfonilaminoimino y alquinilsulfonilaminoimino, donde:

(a) la porción amino de dichos substituyentes está eventualmente substituida con un substituyente independientemente seleccionado entre el grupo consistente en carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxialquilo y alquilsulfonilo, donde:

(1) la porción carbociclilo del carbociclilalquilo y la porción heterociclilo del heterociclilalquilo están eventualmente substituidas con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, halo, nitro, ciano, azido, oxo y amino, y

(2) la porción amino del aminocarbonilalquilo está eventualmente substituida con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo y alquinilo;

(b) la porción alquilo, alquenilo y alquinilo de dichos substituyentes está eventualmente substituida con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en carboxi, halo, oxo, amino, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, hidroxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo y ciano, donde:

el amino está eventualmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, alqueniloxi y alquiniloxi, donde:

el alquilo está eventualmente substituido con uno o más hidroxis;

(c) las porciones carbociclilo y heterociclilo de dichos substituyentes están eventualmente substituidas con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, halo, nitro, ciano, azido y amino, donde:

el amino está eventualmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo y alquinilo; y

cada RK es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en aminosulfonilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo y alquinilsulfonilo, donde:

(a) el alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo y alquinilsulfonilo están eventualmente substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, azido, oxo, aminosulfonilo, alquiloxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, alquinilcarboniloxi, alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano y aminocarbonilo, donde:

el amino, aminosulfonilo y aminocarbonilo están eventualmente substituidos con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo y alquinilo; y

(b) el aminosulfonilo está eventualmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo y alquinilo.

2. El compuesto o sal de la reivindicación 1, donde:

R1 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y metilo; R2 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y halo; R3 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y halo; R4 es seleccionado entre el grupo consistente en C1-C4-alquilo, C3-C6-carbociclilo y heterociclilo de 5-6 miembros, donde:

(a) el C1-C4-alquilo está eventualmente substituido con hasta tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halo, oxo, hidroxi, alquiloxi y trimetilsililo, y

(b) el C3-C6-carbociclilo y el heterociclilo de 5-6 miembros están eventualmente substituidos con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, halo y alquilsulfonilamino;

R5 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, hidroxi, alquiloxi y halo; R6 es seleccionado entre el grupo consistente en C5-C6-carbociclilo y heterociclilo de 5-6 miembros, donde cada uno de dichos substituyentes está substituido con uno, dos o tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en RE, RF, RG, RH, RI, RJ y RK; cada RE es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en cloro, fluoro, nitro, hidroxi, oxo, carboxi, amino, imino, aldehído y alquilamino; cada RF es un alquilo independientemente seleccionado eventualmente substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en carboxi, halo, amino, imino y aminosulfonilo, donde:

el amino, imino y aminosulfonilo están eventualmente substituidos con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alquilsulfonilo y alquilsulfonilamino;

cada RI es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en alquilcarbonilo y aminocarbonilo, donde:

el aminocarbonilo está eventualmente substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo, alquiloxialquilo, alquilsulfonilo y alquilsulfonilamino;

cada RJ es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en alquilsulfonilamino, alquenilsulfonilamino, alquinilsulfonilamino y alquilsulfonilaminoimino, donde:

(a) la porción amino de dichos substituyentes está eventualmente substituida con un substituyente independientemente seleccionado entre el grupo consistente en carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquiloxialquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxialquilo y alquilsulfonilo, donde:

(1) la porción carbociclilo del carbociclilalquilo y la porción heterociclilo del heterociclilalquilo están eventualmente substituidas con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, carboxi, hidroxi, alquiloxi, halo, nitro, ciano, oxo y amino, y

(2) la porción amino del aminocarbonilalquilo está eventualmente substituida con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo, alquenilo y alquinilo;

(b) la porción alquilo, alquenilo y alquinilo de dichos substituyentes está eventualmente substituida cono uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en carboxi, halo, oxo, amino, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, hidroxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo y ciano, donde:

el amino está eventualmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo y alquiloxi, donde:

el alquilo está eventualmente substituido con uno o más hidroxis; y

cada RK es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en aminosulfonilo y alquilsulfonilo, donde:

(a) el alquilsulfonilo está eventualmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en carboxi, hidroxi, halo, amino, nitro, oxo, aminosulfonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquiloxi, carbociclilo, heterociclilo, ciano y aminocarbonilo, y

(b) el aminosulfonilo está eventualmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados entre alquilo.

3. El compuesto o sal de la reivindicación 1, donde es un doble enlace carbono-carbono.

4. El compuesto o sal de la reivindicación 1, donde R1 es hidrógeno.

5. El compuesto o sal de la reivindicación 1, donde R2 es hidrógeno.

6. El compuesto o sal de la reivindicación 1, donde R3 es hidrógeno.

7. El compuesto o sal de la reivindicación 1, donde R4 es seleccionado entre el grupo consistente en terc-butilo, C3C6-carbociclilo y heterociclilo de 5-6 miembros.

8. El compuesto o sal de la reivindicación 1, donde R4 es terc-butilo.

9. El compuesto o sal de la reivindicación 1, donde R5 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y metoxi.

10. El compuesto o sal de la reivindicación 1, donde R5 es metoxi.

11. El compuesto o sal de la reivindicación 1, donde R6 es seleccionado entre el grupo consistente en C5-C6carbociclilo y heterociclilo de 5-6 miembros, donde cada uno de dichos substituyentes está substituido con uno, dos

o tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en RE, RF, RG, RH, RI, RJ y RK .

12. El compuesto o sal de la reivindicación 1, donde R6 es C5-C6-carbociclilo substituido con uno, dos o tres substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en RE, RF, RG, RH, RI, RJ y RK .

13. El compuesto o sal de la reivindicación 1, donde cada RJ es metilsulfonilamino.

14. El compuesto o sal de la reivindicación 1, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en:

N- (4- ( (3-terc-butil-5- (2, 4-dioxotetrahidropirimidin-1 (2H) -il) -2-metoxifenil) etinil) -3-metilfenil) metanosulfonamida, N- (4- ( (3-terc-butil-5- (2, 4-dioxotetrahidropirimidin-1 (2H) -il) fenil) etinil) -3-cloro-fenil) metanosulfonamida, N- (6- ( (3-terc-butil-5- (2, 4-dioxotetrahidropirimidin-1 (2H) -il) -2-metoxifenil) etinil) piridin-3-il) metanosulfonamida, N- (4- ( (3-terc-butil-5- (2, 4-dioxotetrahidropirimidin-1 (2H) -il) -2-metoxifenil) etinil) -3 (trifluorometil) fenil) metanosulfonamida,

N- (4- ( (3-ciclopropil-5- (2, 4-dioxotetrahidropirimidin-1 (2H) -il) -2-metoxifenil) etinil) fenil) metanosulfonamida, N- (4- ( (3-terc-butil-5- (2, 4-dioxo-3, 4-dihidropirimidin-1 (2H) -il) -2-metoxifenil) etinil) fenil) metanosulfonamida, N- (4- ( (3-terc-butil-5- (2, 4-dioxo-3, 4-dihidropirimidin-1 (2H) -il) -2-metoxifenil) etinil) -3-metilfenil) metanosulfonamida, N- (4- ( (3-terc-butil-5- (2, 4-dioxo-3, 4-dihidropirimidin-1 (2H) -il) fenil) etinil) -3-clorofenil) metanosulfonamida, N- (6- ( (3-terc-butil-5- (2, 4-dioxo-3, 4-dihidropirimidin-1 (2H) -il) -2-metoxifenil) etinil) piridin-3-il) metanosulfonamida,

N- (4- ( (3-terc-butil-5- (2, 4-dioxo-3, 4-dihidropirimidin-1 (2H) -il) -2-metoxifenil) etinil) -3 (trifluorometil) fenil) metanosulfonamida y N- (4- ( (3-ciclopropil-5- (2, 4-dioxo-3, 4-dihidropirimidin-1 (2H) -il) -2-metoxifenil) etinil) fenil) metanosulfonamida.

15. El compuesto o sal de la reivindicación 1, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo de compuestos 20 mostrados en las Tablas 17-20 a continuación.

TABLA 17 TABLA 18

Compuesto R5 R6

Anillo/estructura de anillo Substituyente (s)

IA-L2-1.1 -H fenilo -4-N (H) S (O) 2CH3

IA-L2-1.2 -H fenilo -2-CH3 y -4-N (H) S (O) 2CH3

IA-L2-1.3 -H fenilo -2-Cl y -4-N (H) S (O) 2CH3

IA-L2-1.4 -OCH3 fenilo Ninguno

IA-L2-1.6 -OCH3 piridin-3-ilo -6-N (H) S (O) 2CH3

IA-L2-1.7 -OCH3 fenilo -3-N (H) S (O) 2CH3

IA-L2-1.8 -OCH3 fenilo -4-N (H) S (O) 2CH3

IA-L2-1.9 -OCH3 fenilo -2-CH3 y -4-N (H) S (O) 2CH3

IA-L2-1.10 -OCH3 fenilo -3-CH3 y -4-N (H) S (O) 2CH3

IA-L2-1.11 -OCH3 fenilo 2-C (H) 2C (H) 3 y -4-N (H) S (O) 2CH3

IA-L2-1.12 -OCH3 fenilo -2-F y -4-N (H) S (O) 2CH3

IA-L2-1.13 -OCH3 fenilo -3-F y -4-N (H) S (O) 2CH3

IA-L2-1.14 -OCH3 fenilo -2-Cl y -4-N (H) S (O) 2CH3

IA-L2-1.15 -OCH3 fenilo -3-Cl y -4-N (H) S (O) 2CH3

IA-L2-1.16 -OCH3 fenilo -2-OCH3 y -4-N (H) S (O) 2CH3

IA-L2-1.17 -OCH3 fenilo -3-OCF3 y -4-N (H) S (O) 2CH3

IA-L2-1.18 -OCH3 fenilo -2-CF3 y -4-N (H) S (O) 2CH3

IA-L2-1.19 -OCH3 fenilo -3-CF3 y -4-N (H) S (O) 2CH3

IA-L2-1.20 -OCH3 fenilo -2-CH3 y -4-N (H) S (O) 2CH3 y -5-F

IA-L2-1.21 -OCH3 fenilo -2-Cl y -3-F y -4-N (H) S (O) 2CH3

IA-L2-1.22 -OCH3 fenilo -2-CF3 y -4-N (H) S (O) 2CH3 y -5-F

IA-L2-1.24 -OCH3 piridin-2-ilo -3-CH3 y -5-N (H) S (O) 2CH3

IA-L2-1.25 -OCH3 piridin-2-ilo -5-N (H) S (O) 2CH3

IA-L2-1.26 -OCH3 piridin-3-ilo -6-N (H) S (O) 2CH3 [sal de C (F) 3C (O) OH]

TABLA 19 TABLA 20

Compuesto R6

Anillo/estructura de anillo Substituyente (s)

IB-L2-1.1 fenilo -2-CH3 y -4-N (H) S (O) 2CH3

IB-L2-1.2 fenilo -2-Cl y -4-N (H) S (O) 2CH3

IB-L2-1.3 fenilo -2-CH3 y -4-N (H) S (O) 2CH3 y -5-F

IB-L2-1.4 fenilo -3-F y -4-N (H) S (O) 2CH3 y -5-F

IB-L2-1.5 fenilo -2-CF3 y -4-N (H) S (O) 2CH3 y -5-F

IB-L2-1.6 fenilo -2-OH y -4-N (H) S (O) 2CH3

IB-L2-1.7 fenilo -2-C (O) OCH3 y -4-N (H) S (O) 2CH3

IB-L2-1.8 piridin-2-ilo -5-N (H) S (O) 2CH3

IB-L2-1.9 pirazin-2-ilo -5-N (H) S (O) 2CH3

IB-L2-1.10 fenilo -2-C (CH3) 3 y -4-N (H) S (O) 2CH3

IB-L2-1.11 fenilo y -4-N (H) S (O) 2CH3

IB-L2-1.12 fenilo -2-N (H) C (O) CH3 y -4-N (H) S (O) 2CH3