Derivado de tiazol y su uso como inhibidor de VAP-1.

Un compuesto representado por la fórmula (I):**Fórmula**

en la que

R1 es acilo;

X es un residuo divalente derivado de tiazol opcionalmente sustituido:

Y es la fórmula (III):**Fórmula**

en la que J es un enlace, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-NH-, -(CH2)n-CO10 o -(CH2)n-SO2- (en donde n es un número entero de 0 a 6);

L es un enlace, -O-, -NH-, -CO- o -SO2-;

M es un enlace, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, con la condición de que cuando J sea -(CH2)n-O-, L no sea -O-, -NH- ni -SO2-, cuando J sea -(CH2)n-NH-, L no sea -O- ni -NH-, cuando J sea -(CH2)n-CO-, L no sea -CO-, cuando J sea -(CH2)n-SO2-, L no sea -O- ni -SO2- (en donde n es como se definió anteriormente), Z es la fórmula (II):**Fórmula**

en la que A es un residuo divalente derivado de benceno opcionalmente sustituido;

B es -(CH2)m-O-CO- en m es un número entero de 0 a 6;

D es -NR3- en donde R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxicarbonilo o acilo; y

E es amino opcionalmente sustituido; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Derivado de tiazol y su uso como inhibidor de VAP-1 Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de tiazol (compuestos representados por la fórmula (I) mencionada posteriormente (en los sucesivo también se denomina en la presente memoria compuesto (I)) y una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en lo sucesivo en la presente memoria denominados a veces colectivamente el compuesto de la presente invención). Además, la presente invención se refiere a un inhibidor de la proteína de adhesión vascular 1, a un agente farmacéutico para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad asociada con la proteína de adhesión vascular 1 y similares, que comprenden el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo.

Antecedentes de la invención

La proteína de adhesión vascular 1 (en lo sucesivo abreviada en la presente memoria como VAP-1, por sus siglas en inglés) es una amina-oxidasa (amina-oxidasa sensible a semicarbacida, SSAO, por sus siglas en inglés) que existe abundantemente en el plasma humano, que muestra una expresión notablemente incrementada en el endotelio vascular y el músculo liso vascular en la lesión inflamatoria. Aunque el papel fisiológico de la VAP-1 no se ha elucidado hasta hace poco, el gen de VAP-1 se clonó en 1998, y se presenta que la VAP-1 es una proteína membranaria que, como una molécula de adhesión, controla la rotación y la migración de linfocitos y células NK bajo el control de la expresión de una citocina inflamatoria. Aunque la amina que va a ser el sustrato se desconoce, se considera que es metilamina producida en cualquier parte del cuerpo vivo. También se sabe que el peróxido de hidrógeno y el aldehido producidos debido a la actividad de amina-oxidasa intramolecular son factores importantes para la actividad de adhesión.

Informes recientes han demostrado que la actividad enzimática de VAP-1 en plasma se incrementa en pacientes diabéticos tanto tipo I como tipo II, y el incremento es particularmente notable en pacientes diabéticos afectados de complicaciones retinopáticas (Diabetologia, 42 (1999) 233-237 (documento no relacionado con la bibliografía de patentes 1), Diabetes Medicine, 16 (1999) 514-521 (documento no relacionado con la bibliografía de patentes 2)).

Por otra parte, se ha presentado que la VAP-1 está relacionada con las siguientes enfermedades (1)-(6): (1) cirrosis, hipertensión estabilizada esencial, diabetes, arteriesclerosis (véase JP-A-61-239891 (documento de patente 1) y la Patente de EE. UU. n° 4.888.283 (documento de patente 2)); (2) daño endotelial (en la diabetes, la arteriesclerosis y la hipertensión), una enfermedad cardiovascular relacionada con diabetes o uremia, dolor relacionado con gota y artritis, retinopatía (en pacientes diabéticos) (véase el documento WO 1993/23023 (documento de patente 3)); (3) una enfermedad o un síntoma inflamatorio (de tejido de unión) (artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y osteoartritis o enfermedad degenerativa de las articulaciones, síndrome de Reiter, síndrome de Sjogren, síndrome de Behcet, policondritis recidivante, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, esclerosis sistémica, fascitis eosinofílica, polimiositis, dermatomiositis, polimialgia reumática, vasculitis, artritis temporal, poliarteritis nudosa, granulomatosis de Wegener, enfermedades mixtas del tejido conectivo y artritis reumatoide juvenil); una enfermedad o un síntoma inflamatorio del tracto gastrointestinal [enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable (colon espástico), fibrosis del hígado, inflamación (estomatitis) de la membrana mucosa oral y estomatitis aftosa recurrente]; una enfermedad o un síntoma inflamatorio del sistema nervioso central (esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y daño por isquemia-reperfusión relacionado con accidente isquémico); una enfermedad o un síntoma inflamatorio pulmonar (asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedades pulmonares obliterativas crónicas); una enfermedad o un síntoma inflamatorio (crónico) de la piel (psoriasis, una lesión alérgica, liquen plano, pitiriasis rosada, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, pitiriasis roja pilosa); una enfermedad relacionada con el metabolismo de los carbohidratos (diabetes y complicaciones derivadas de la diabetes) incluyendo una enfermedades de los microvasos y los vasos principales (arteriesclerosis, retinopatía vascular, retinopatía, nefropatía, síndrome nefrótico y neuropatía (neuropatía múltiple, mononeuropatía y neuropatía autónoma), una úlcera podal, un problema articular y un incremento en el riesgo de infección); una enfermedad relacionada con una anormalidad en la diferenciación o la función de los adipocitos o la función de las células del músculo liso (arteriosclerosis y obesidad); una enfermedad vascular [aterosclerosis, una enfermedad no aterosclerótica, enfermedades cardíacas isquémicas incluyendo infarto de miocardio y obstrucción arterial periférica, enfermedad de Raynaud y fenómeno de Raynaud, tromboangitis obliterante (enfermedad de Buerger)]; artritis crónica; enteropatía inflamatoria; una enfermedad cutánea (véanse el documento WO 2002/02090 (documento de patente 4), el documento WO 2002/02541 (documento de patente 5) y el documento US 2002/0173521 A (documento de patente 6)); (4) diabetes (véase el documento WO 2002/38152 (documento de patente 7)); (5) complicaciones mediadas por SSAO [diabetes (diabetes insulinodependiente (IDDM, por sus siglas en inglés) y diabetes no insulinodependiente (NIDDM, por sus siglas en inglés)) y complicaciones vasculares (ataque cardíaco, angina de pecho, apoplejía, amputación, ceguera y fallo renal)] (véase el documento WO 2002/38153 (documento de patente 8)); (6) una enfermedad vascular hiperpermeable [degeneración macular senil, degeneración macular disciforme senil, edema macular quistoide, edema palpebral, edema retiniano, retinopatía diabética, coriorretinopatía, maculopatía neovascular, glaucoma neovascular, uveitis, iritis, vasculitis retiniana, endoftalmitis, panoftalmitis, oftalmía metastática, coroiditis, epitelitis pigmentaria retiniana, conjuntivitis, ciclitis, escleritis,

epiescleritis, neuritis óptica, neuritis óptica retrobulbar, queratitis, blefaritis, desprendimiento de retina exudativo, úlcera corneal, úlcera conjuntival, queratitis numular crónica, queratitis de Thygeson, úlcera de Mooren progresiva, una enfermedad ocular inflamatoria provocada por infección bacteriana o viral y por una operación oftálmica, una enfermedad ocular inflamatoria provocada por un daño físico al ojo, un síntoma provocado por una enfermedad ocular inflamatoria incluyendo prurito, erupción, edema y úlcera, eritema, eritema exudativo multiforme, eritema nodular, eritema anular, escleredema, dermatitis, edema angioneurótico, edema laríngeo, edema glótico, laringitis subglótica, bronquitis, rinitis, faringitis, sinusitis y laringitis u otitis media] (véase el documento WO 2004/087138 (documento de patente 9)); y similares.

Los documentos WO 2004/067521 (documento de patente 10), WO 2004/087138 (documento de patente 9), WO 2006/011631 (documento de patente 11) y WO 2006/028269 (documento de patente 12) describen derivados de tiazol que tienen estructuras específicas y que se pueden usar para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad asociada con VAP-1 tal como edema macular, una enfermedad vascular hiperpermeable y similares.

Los derivados de tiazol que tienen estructuras específicas, que se describen en los documentos WO 2004/067521 (documento de patente 10), WO 2004/087138 (documento de patente 9) y WO 2006/028269 (documento de patente 12) también abarcan conceptualmente un compuesto que tiene un grupo hidracino o un grupo hidracinocarbonilo en el extremo molecular. Sin embargo, no divulgan un nuevo compuesto que tenga el grupo funcional específico de la presente invención (grupo éster de ácido carbácico, grupo tioéster de ácido carbácico o grupo semicarbacida).

Aunque el documento WO 2008/066145 (documento de patente 13) describe un derivado de tiazol que tiene una estructura particular, no divulga el nuevo compuesto de la presente invención.

documento de patente 1: JP-A-61-239891

documento de patente 2: Patente de EE. UU. n° 4.888.283

documento de patente 3: WO 1993/23023

documento de patente 4: WO 2002/02090

documento de patente 5: WO 2002/02541

documento de patente 6: US 2002/0173521 A

documento de patente 7: WO 2002/38152

documento de patente 8: WO 2002/38153

documento de patente 9: WO 2004/087138

documento de patente 10: WO 2004/067521

documento de patente 11: WO 2006/011631

1. Un compuesto representado por la fórmula (I):

R1NHXYZ (I)

en la que R1 es acilo;

X es un residuo divalente derivado de tiazol opcionalmente sustituido:

Y es la fórmula (III):

JLM (III)

en la que J es un enlace, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, -(Chhjn-O-, -(ChhVNH-, -(CH2)n-CO- 0 -(CH2)n-S02- (en donde n es un número entero de 0 a 6);

L es un enlace, -O-, -NH-, -CO- o -SO2-;

M es un enlace, alquileno Ci-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, con la condición de que cuando J sea -(CH2)n-0-, L no sea -O-, -NH- ni -SO2-, cuando J sea -(CH2)n-NH-, L no sea -O- ni -NH-, cuando J sea -(CH2)n-CO-, L no sea -CO-, cuando J sea -(CH2)n-S02-, L no sea -O- ni -S02- (en donde n es como se definió anteriormente),

Z es la fórmula (II):

ABDE (II)

en la que A es un residuo divalente derivado de benceno opcionalmente sustituido;

B es -(CH2)m-0-C0- en m es un número entero de 0 a 6;

D es -NR3- en donde R3 es hidrógeno, alquilo Ci-C6, alcoxicarbonilo o acilo; y E es amino opcionalmente sustituido; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la citada fórmula (I) es hidracinocarboxilato de 4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil}fenilo,

hidracinocarboxilato de 4-{2-[2-{acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil}bencilo, hidracinocarboxilato de 2-{4-{2-[2-{acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil}fenil)etilo, hidracinocarboxilato de 4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil}-2-fluorobencilo, hidracinocarboxilato de 4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil}-3-fluorobencilo, hidracinocarboxilato de 4-{2- [2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil}-2,3-difluorobencilo, hidracinocarboxilato de 2-(4-{[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]metoxi}fenil)etilo,

2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-carboxilato de 4-{2-[(hidracinocarbonil)oxi)etil}fenilo, hidracinocarboxilato de 2-[4-({ [2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}amino)fenil]etilo, hidracinocarboxilato de 3-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil}fenilo, hidracinocarboxilato de 3-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil}bencilo, hidracinocarboxilato de 2-(3-{2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]etil}fenil)etilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la citada fórmula (I) es

hidracinocarboxilato de 4-{2-[2-(acetilamino)-1,3-t¡azol-4-il]etil}fenilo o hidracinocarboxilato de 4-{2-[2-{acetilamino)-

I, 3-t¡azol-4-M]etil}benc¡lo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso como un agente farmacéutico.

5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como un ingrediente activo.

6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso como un inhibidor de VAP-1.

7. Un agente farmacéutico para el uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad asociada con VAP-1, agente que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como un ingrediente activo.

8. El agente farmacéutico para el uso según la reivindicación 7, en el que la citada enfermedad asociada con VAP-1 es edema macular (edema macular diabético y no diabético), degeneración macular senil, degeneración macular disciforme senil, edema macular quistoide, edema palpebral, edema retiniano, retinopatia diabética, coriorretinopatía, maculopatía neovascular, glaucoma neovascular, uveitis, iritis, vasculitis retiniana, endoftalmitis, panoftalmitis, oftalmía metastática, coroiditis, epitelitis pigmentaria retiniana, conjuntivitis, ciclitis, escleritis, epiescleritis, neuritis óptica, neuritis óptica retrobulbar, queratitis, blefaritis, desprendimiento de retina exudativo, úlcera corneal, úlcera conjuntival, queratitis numular crónica, queratitis de Thygeson, úlcera de Mooren progresiva, una enfermedad ocular inflamatoria provocada por infección bacteriana o viral y por una operación oftálmica, una enfermedad ocular inflamatoria provocada por un daño físico al ojo, un síntoma provocado por una enfermedad ocular inflamatoria incluyendo prurito, erupción, edema y úlcera, eritema, eritema exudativo multiforme, eritema nodular, eritema anular, escleredema, dermatitis (psoriasis, lesión alérgica, liquen plano, pitiriasis rosada, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, pitiriasis roja pilosa), edema angioneurótico, edema laríngeo, edema glótico, laringitis subglótica, bronquitis, rinitis, faringitis, sinusitis y laringitis u otitis media, cirrosis, hipertensión estabilizada esencial, diabetes, arteriesclerosis, daño endotelial (en la diabetes, la arteriesclerosis y la hipertensión), una enfermedad cardiovascular relacionada con diabetes o uremia, dolor relacionado con gota y artritis, una enfermedad o un síntoma inflamatorio de un tejido de unión (artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y osteoartritis o una enfermedad degenerativa de las articulaciones, síndrome de Reiter, síndrome de Sjogren, síndrome de Behcet, policondritis recidivante, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, esclerosis sistémica, fascitis eosinofílica, polimiositis, dermatomiositis, polimialgia reumática, vasculitis, artritis temporal, poliarteritis nudosa, granulomatosis de Wegener, enfermedades mixtas del tejido conectivo y artritis reumatoide juvenil), una enfermedad o un síntoma inflamatorio del tracto gastrointestinal [enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable (colon espástico), fibrosis del hígado, inflamación de la membrana mucosa oral (estomatitis y estomatitis aftosa recurrente)], una enfermedad o un síntoma inflamatorio del sistema nervioso central (esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimery daño por isquemia-reperfusión relacionado con un accidente isquémico), una enfermedad o un síntoma inflamatorio pulmonar (asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedades pulmonares obliterativas crónicas), una enfermedad relacionada con el metabolismo de los carbohidratos (diabetes y complicaciones derivadas de la diabetes (neuropatía diabética, nefropatía diabética)) incluyendo una enfermedad de los microvasos y los vasos principales (arteriesclerosis, retinopatia, nefropatía, síndrome nefrótico y neuropatía (neuropatía múltiple, mononeuropatía y neuropatía autónoma), una úlcera podal, un problema articular y un incremento en el riesgo de infección), una enfermedad relacionada con una anormalidad en la diferenciación o la función de los adipocitos o la función de las células del músculo liso (arteriesclerosis y obesidad), una enfermedad vascular [aterosclerosis ateromatosa, enfermedad aterosclerótica no ateromatosa, enfermedades cardíacas isquémicas incluyendo infarto de miocardio y obstrucción arterial periférica, enfermedad de Raynaud y fenómeno de Raynaud, tromboangitis obliterante (enfermedad de Buerger)], artritis crónica, enteropatía inflamatoria, o complicaciones mediadas por SSAO [diabetes (diabetes insulinodependiente (IDDM) y diabetes no insulinodependiente (NIDDM)) y complicaciones vasculares (ataque cardíaco, angina de pecho, apoplejía, amputación, ceguera y fallo renal)], una enfermedad oftálmica asociada con hipoxia o isquemia [retinopatia del prematuro, retinopatia diabética proliferativa, vasculopatía coroidea polipoidal, proliferación angiomatosa retiniana, oclusión arterial retiniana, oclusión venosa retiniana, enfermedad de Coats, vitrorretinopatía exudativa familiar, arteritis de Takayasu, enfermedad de Eales, síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos, retinopatia leucémica, síndrome de hiperviscosidad sanguínea, macroglobulinemia, retinopatia asociada con interferones, retinopatia hipertensiva, retinopatia por radiación, deficiencia de células madre epiteliales corneales] o cataratas.

9. Uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la producción de un agente farmacéutico para el uso como un inhibidor de VAP-1.

10. Uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la producción de un agente farmacéutico para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad asociada con VAP-1.

II. Uso según la reivindicación 10, en el que la citada enfermedad asociada con VAP-1 es edema macular (edema

macular diabético y no diabético), degeneración macular senil, degeneración macular disciforme senil, edema macular quistoide, edema palpebral, edema retiniano, retinopatfa diabética, coriorretinopatía, maculopatía neovascular, glaucoma neovascular, uveitis, iritis, vasculitis retiniana, endoftalmitis, panoftalmitis, oftalmía metastática, coroiditis, epitelitis pigmentaria retiniana, conjuntivitis, ciclitis, escleritis, epiescleritis, neuritis óptica, neuritis óptica retrobulbar, queratitis, blefaritis, desprendimiento de retina exudativo, úlcera corneal, úlcera conjuntival, queratitis numular crónica, queratitis de Thygeson, úlcera de Mooren progresiva, una enfermedad ocular inflamatoria provocada por infección bacteriana o viral y por una operación oftálmica, una enfermedad ocular inflamatoria provocada por un daño físico al ojo, un síntoma provocado por una enfermedad ocular inflamatoria incluyendo prurito, erupción, edema y úlcera, eritema, eritema exudativo multiforme, eritema nodular, eritema anular, escleredema, dermatitis (psoriasis, lesión alérgica, liquen plano, pitiriasis rosada, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, pitiriasis roja pilosa), edema angioneurótico, edema laríngeo, edema glótico, laringitis subglótica, bronquitis, rinitis, faringitis, sinusitis y laringitis u otitis media, cirrosis, hipertensión estabilizada esencial, diabetes, arteriesclerosis, daño endotelial (en la diabetes, la arteriesclerosis y la hipertensión), una enfermedad cardiovascular relacionada con diabetes o uremia, dolor relacionado con gota y artritis, una enfermedad o un síntoma inflamatorio de un tejido de unión (artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y osteoartritis o una enfermedad degenerativa de las articulaciones, síndrome de Reiter, síndrome de Sjogren, síndrome de Behcet, policondritis recidivante, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, esclerosis sistémica, fascitis eosinofílica, polimiositis, dermatomiositis, polimialgia reumática, vasculitis, artritis temporal, poliarteritis nudosa, granulomatosis de Wegener, enfermedades mixtas del tejido conectivo y artritis reumatoide juvenil), una enfermedad o un síntoma inflamatorio del tracto gastrointestinal [enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable (colon espástico), fibrosis del hígado, inflamación de la membrana mucosa oral (estomatitis y estomatitis aftosa recurrente)], una enfermedad o un síntoma inflamatorio del sistema nervioso central (esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y daño por isquemia-reperfusión relacionado con un accidente isquémico), una enfermedad o un síntoma inflamatorio pulmonar (asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedades pulmonares obliterativas crónicas), una enfermedad relacionada con el metabolismo de los carbohidratos (diabetes y complicaciones derivadas de la diabetes (neuropatía diabética, nefropatía diabética)) incluyendo una enfermedad de los microvasos y los vasos principales (arteriesclerosis, retinopatfa, nefropatía, síndrome nefrótico y neuropatía (neuropatía múltiple, mononeuropatía y neuropatía autónoma), una úlcera podal, un problema articular y un incremento en el riesgo de infección), una enfermedad relacionada con la anormalidad en la diferenciación o la función de los adipocitos o la función de las células del músculo liso (arteriesclerosis y obesidad), una enfermedad vascular [aterosclerosis ateromatosa, enfermedad aterosclerótica no ateromatosa, enfermedades cardíacas isquémicas incluyendo infarto de miocardio y obstrucción arterial periférica, enfermedad de Raynaud y fenómeno de Raynaud, tromboangitis obliterante (enfermedad de Buerger)], artritis crónica, enteropatía inflamatoria, o complicaciones mediadas por SSAO [diabetes (diabetes insulinodependiente (IDDM) y diabetes no insulinodependiente (NIDDM)) y complicaciones vasculares (ataque cardíaco, angina de pecho, apoplejía, amputación, ceguera y fallo renal)], una enfermedad oftálmica asociada con hipoxia o isquemia [retinopatfa del prematuro, retinopatfa diabética proliferativa, vasculopatía coroidea polipoidal, proliferación angiomatosa retiniana, oclusión arterial retiniana, oclusión venosa retiniana, enfermedad de Coats, vitrorretinopatía exudativa familiar, arteritis de Takayasu, enfermedad de Eales, síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos, retinopatfa leucémica, síndrome de hiperviscosidad sanguínea, macroglobulinemia, retinopatfa asociada con interferones, retinopatfa hipertensiva, retinopatfa por radiación, deficiencia de células madre epiteliales corneales] o cataratas.