Derivado de rupatadina como un agente antihistamínico.

Un compuesto de fórmula II:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivado de rupatadina como un agente antihistamïnico 5 Campo de la invenciïn La presente solicitud se refiere a un agente antihistamïnico novedoso y a composiciones farmacïuticas del mismo.

Antecedentes de la invenciïn La rupatadina (I) es un agente antihistamïnico autorizado y tiene el nombre de la IUPAC 8-cloro-6, 11-dihidro-11-[1[ (5-metil-3-piridinil) metil]-4-piperidinilideno]-5H-benzo[5, 6]ciclohepta[1, 2-b]piridina, nïmero CAS 158876-82-5 para la base libre y la siguiente fïrmula quïmica:

La rupatadina se divulga en el documento EP0577957. La rupatadina estï actualmente comercializada en comprimidos de 10 mg como fumarato de rupatadina para el tratamiento de rinitis alïrgica y urticaria en adultos y adolescentes. El fumarato de rupatadina se divulgï por primera vez en la solicitud de patente espaïola ES2087818.

Siempre es deseable proporcionar nuevos compuestos que inhiban el receptor de histamina H1, es decir, agentes antihistamïnicos. Ademïs siempre es deseable proporcionar nuevos compuestos con propiedades que los hacen adecuados para diferentes formas farmacïuticas.

El fumarato de rupatadina tiene baja solubilidad en agua (2, 9 mg/ml) y es deseable proporcionar agentes antihistamïnicos con alta solubilidad para preparar fïcilmente formulaciones lïquidas para el tratamiento de enfermedades que se pueden tratar con un agente antihistamïnico.

Breve descripciïn de la invenciïn La presente invenciïn se dirige a un compuesto de fïrmula estructural II:

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

Otra forma de realizaciïn de la presente invenciïn es un compuesto de fïrmula II o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.

Otra forma de realizaciïn de la presente invenciïn es un compuesto de fïrmula II o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno alïrgico.

Otra forma de realizaciïn de la presente invenciïn es un compuesto de fïrmula II o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de rinitis alïrgica o urticaria.

Otra forma de realizaciïn de la presente invenciïn es una composiciïn farmacïutica que comprende el compuesto 5 de fïrmula II o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo y uno o mïs excipientes farmacïuticamente aceptables.

Otra forma de realizaciïn de la presente invenciïn es un mïtodo de tratamiento de un trastorno alïrgico que comprende administrar a un sujeto en necesidad de ello una cantidad de un compuesto de fïrmula II o una sal

farmacïuticamente aceptable del mismo eficaz para tratar dicho trastorno.

Otra forma de realizaciïn de la presente invenciïn es el uso de un compuesto de fïrmula II o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de un trastorno alïrgico.

Una forma de realizaciïn adicional de la presente invenciïn es un proceso para la preparaciïn del compuesto de fïrmula II que comprende hacer reaccionar un compuesto de fïrmula I con un compuesto de fïrmula III, en donde LG es un grupo saliente. En una forma de realizaciïn preferida, la reacciïn se realiza en un solvente:

Una forma de realizaciïn adicional de la presente invenciïn es un proceso para la preparaciïn del compuesto de fïrmula II que comprende hacer reaccionar un compuesto de fïrmula I con ïcido fumïrico en condiciones ïcidas:

Descripciïn detallada de la invenciïn La invenciïn se refiere al compuesto de fïrmula II o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo. El compuesto de fïrmula II es un agente antihistamïnico (vïase el ejemplo 2) .

El compuesto II puede estar presente en una forma tautomïrica, es decir, con un ïtomo de hidrïgeno en una posiciïn diferente como se representa a continuaciïn. Todas las formas tautomïricas del compuesto de fïrmula II estïn incluidas en el presente documento.

Ademïs, los inventores tambiïn han encontrado que el compuesto II muestra alta solubilidad en agua (>50 g/l) , que es una caracterïstica muy deseable para un fïrmaco porque permite la preparaciïn fïcil de formulaciones lïquidas acuosas.

Al ser un agente antihistamïnico, el compuesto II es ïtil para el tratamiento de enfermedades mediadas por histamina tales como trastornos alïrgicos (por ejemplo, rinitis alïrgica, conjuntivitis, prurito, urticaria, dermatitis) ,

asma y choque anafilïctico.

Otra forma de realizaciïn de la presente invenciïn es un compuesto de fïrmula II o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.

Otra forma de realizaciïn de la presente invenciïn es un compuesto de fïrmula II o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno alïrgico. En otra forma de realizaciïn, el trastorno alïrgico es rinitis alïrgica o urticaria.

Otra forma de realizaciïn de la presente invenciïn es un mïtodo de tratamiento de un trastorno alïrgico que comprende administrar a un sujeto en necesidad de ello, particularmente un ser humano, una cantidad de un compuesto de fïrmula II o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo eficaz para tratar dicho trastorno. En otra forma de realizaciïn, el trastorno alïrgico es urticaria o rinitis alïrgica.

Otra forma de realizaciïn de la presente invenciïn es el uso de un compuesto de fïrmula II o una sal

farmacïuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de un trastorno alïrgico. En otra forma de realizaciïn, el trastorno alïrgico es rinitis alïrgica o urticaria.

A lo largo de la presente especificaciïn, el tïrmino “tratamiento” o “tratar” quiere decir eliminar, reducir o mejorar la causa o los efectos de un trastorno. Para los fines de esta invenciïn tratamiento incluye, pero no estï limitado a, 35 alivio, mejora o eliminaciïn de uno o mïs sïntomas del trastorno; disminuciïn del nivel del trastorno; estado estabilizado (es decir, sin empeoramiento) del trastorno; retraso o ralentizaciïn de la progresiïn del trastorno; mejora o paliaciïn del estado del trastorno; y remisiïn del trastorno (sea parcial o total) .

El tïrmino “sal farmacïuticamente aceptable” se refiere a esas sales que son, segïn el juicio mïdico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y otros mamïferos sin toxicidad, irritaciïn, respuesta alïrgica indebidas y similares. Las sales farmacïuticamente aceptables se conocen bien en la tïcnica.

Otra forma de realizaciïn de la presente invenciïn es una composiciïn farmacïutica que comprende el compuesto de fïrmula II o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, y uno o mïs excipientes farmacïuticamente aceptables. Los excipientes deben ser “aceptables” en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composiciïn y no perjudiciales para los receptores de la misma. Los excipientes farmacïuticamente aceptables se conocen bien en la tïcnica. Vïase, por ejemplo, Handbook of pharmaceutical excipients, APhA Publications 5ï ediciïn 2005, editado por Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, Siïn C. Owen, ISBN-10: 1582120587.

El compuesto de la presente invenciïn se puede administrar en forma de cualquier formulaciïn farmacïutica, cuya naturaleza, como es bien sabido, dependerï de la naturaleza del principio activo y su vïa de administraciïn. Se puede usar cualquier vïa de administraciïn, por ejemplo administraciïn oral, parenteral, nasal, ocular y tïpica.

Las composiciones sïlidas para la administraciïn oral incluyen comprimidos, granulados y cïpsulas. En cualquier caso el mïtodo de fabricaciïn se basa en una sencilla mezcla, granulaciïn seca o granulaciïn hïmeda del principio activo con excipientes. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes tales como lactosa, celulosa microcristalina, manitol o hidrogenofosfato de calcio; agentes aglutinantes tales como por ejemplo, almidïn, gelatina o povidona; disgregantes tales como carboximetilalmidïn de sodio, o croscarmelosa de sodio; y agentes lubricantes tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ïcido esteïrico o talco. Los comprimidos pueden estar ademïs recubiertos con excipientes adecuados usando tïcnicas conocidas con el fin de retrasar su disgregaciïn y absorciïn en el aparato digestivo y mediante ello proporcionar una acciïn sostenida a lo largo de un periodo mïs largo, o simplemente mejorar sus propiedades organolïpticas o su estabilidad. El principio activo tambiïn se puede incorporar mediante recubrimiento en bolitas inertes usando agentes de recubrimiento en pelïcula naturales o sintïticos. Tambiïn son posibles cïpsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fïrmula II:

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto segïn la reivindicaciïn 1 para su uso en terapia. 10

3. Un compuesto segïn la reivindicaciïn 2 para su uso en el tratamiento de un trastorno alïrgico.

4. Un compuesto segïn la reivindicaciïn 2 para su uso en el tratamiento de rinitis alïrgica o urticaria.

5. Una composiciïn farmacïutica que comprende el compuesto de la reivindicaciïn 1 y uno o mïs excipientes farmacïuticamente aceptables.

6. La composiciïn farmacïutica segïn la reivindicaciïn 5 que es una composiciïn farmacïutica acuosa lïquida.

7. La composiciïn farmacïutica segïn la reivindicaciïn 6 que comprende desde 0, 01 g/l hasta 10 g/l del compuesto segïn la reivindicaciïn 1.

8. La composiciïn farmacïutica segïn cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 que se pretende para uso oral.

9. La composiciïn farmacïutica segïn cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 que comprende un segundo agente antihistamïnico.

10. La composiciïn farmacïutica segïn la reivindicaciïn 9 en donde el segundo agente antihistamïnico se selecciona de loratadina, desloratadina, rupatadina, clemastina, difenhidramina, fexofenadina, feniramina,

cetirizina, ebastina, prometazina, clorfeniramina y levocetirizina, o una sal farmacïuticamente aceptable de las mismas.

11. La composiciïn farmacïutica segïn la reivindicaciïn 10 en donde el segundo agente antihistamïnico es rupatadina o una sal farmacïuticamente aceptable de la misma. 35

12. Un proceso para la preparaciïn del compuesto segïn la reivindicaciïn 1 que comprende hacer reaccionar un compuesto de fïrmula I con un compuesto de fïrmula III en donde LG es un grupo saliente, en un solvente

13. El proceso segïn la reivindicaciïn 12 en donde el solvente se selecciona de un alcohol, agua, mezclas de un alcohol y agua y mezclas de agua y un solvente aprïtico polar.

14. El proceso segïn la reivindicaciïn 13 en donde el solvente es un alcohol.

15. Un proceso para la preparaciïn de un compuesto segïn la reivindicaciïn 1 que comprende hacer reaccionar un compuesto de fïrmula I con ïcido fumïrico en condiciones ïcidas: