UN DERIVADO CRISTALINO DE DIBENZOTIAZEPINA Y SU USO COMO UN AGENTE ANTIPSICÓTICO.

Un compuesto que es 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E05011169.

Solicitante: ASTRAZENECA AB.

Nacionalidad solicitante: Suecia.

Dirección: 151 85 SÖDERTÄLJE SUECIA.

Inventor/es: Snape,Evan.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 28 de Julio de 1998.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D281/16 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 281/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de más de seis miembros que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › [b, f]-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/55 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol.
  • A61K31/554 A61K 31/00 […] › teniendo al menos un nitrógeno y al menos un azufre como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clotiapina, diltiazem.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P25/18 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Antipsicóticos, es decir, neurolépticos; Medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia o de las fobias.
  • C07D281/16 C07D 281/00 […] › [b, f]-condensados.
  • C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/55 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol.
  • C07D281/16 C07D 281/00 […] › [b, f]-condensados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2296568_T1.pdf

 


Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a un derivado de tiazepina y, en particular, 11-(4-[2-(2hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina y a la preparación de dicho derivado de tiazepina y sus sales.

5 El compuesto, 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina (Fórmula I)

**(Ver fórmula)**

muestra una útil actividad antidopaminérgica y se puede usar, por ejemplo, como agente antipsicótico con una sustancial reducción de potenciales efectos secundarios tales como

10 distonía aguda, discinesia aguda, pseudo-Parkinsonismo y discinesia tardía. El compuesto de fórmula I se describe en la patente europea concedida EP 240.228. Esta patente describe las propiedades del compuesto de fórmula I y su síntesis a partir de dibenzo[b,f][1,4]tiazepina-11(10-H)-ona. En esta ruta sintética es necesario preparar y purificar el compuesto 2-(2-hidroxietoxi)etil-1-piperazina (HEEP).

15 La patente europea concedida EP 282.236 describe un procedimiento mejorado para la preparación del compuesto de fórmula I que obvia la necesidad de preparar y purificar el compuesto 2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-piperazina ya que este procedimiento mejorado no emplea 2-(2-hidroxietoxi)etil-1-piperazina. También obvia la necesidad de usar carboxietil piperazina que se emplea para preparar 2-(2-hidroxietoxi)etil-1-piperazina.

20 Muchos compuestos farmacéuticos se desarrollan como sales de ácidos o bases farmacológicamente aceptables. Esto se suele hacer si la sustancia biológicamente activa tiene una forma física que la hace inadecuada para manejarla en los procedimientos de fabricación. La mayoría de los procedimientos de fabricación implican el manejo de materiales en la mezcla y formulación lo que se facilita si los materiales activos son líquidos o sólidos con alto punto de

25 fusión con flujo libre. Aunque las sales pueden estar hechas con los ácidos o bases adecuados con frecuencia no añaden nada al beneficio terapéutico de la composición farmacéutica y por tanto biológicamente son superfluas. Sería mejor si el compuesto farmacéutico se pudiera fabricar como sustancia activa pura. La síntesis descrita de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina proporciona 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina como sal de fumarato ya que ha sido necesario preparar la sal para obtener de forma eficiente un producto suficientemente puro. Además, para preparar la sal de fumarato ha sido necesario preparar primero la sal hidrógeno fumarato y posteriormente convertirla en el fumarato.

La presente invención se basa, al menos en parte, en un método mejorado para purificar el compuesto de fórmula I, y en particular en un método para purificar el compuesto de fórmula I de manera que el compuesto de fórmula I se obtega en forma cristalina.

Según la presente invención se proporciona 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina.

La 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina se puede convertir en una de sus sales farmacéuticamente aceptables y así pues la presente invención también proporciona la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4] tiazepina o una sal farmacéuticamente aceptable preparada a partir de esta.

La 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina generalmente se proporciona en forma esencialmente pura. Generalmente se prefiere que la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina tenga una pureza de más del 90%, más preferiblemente una pureza del 99% o más del 99%.

Según la presente invención también se proporciona un procedimiento para preparar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable que comprende cristalizar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina a partir de un disolvente no aromático y después de lo cual, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable, hacer reaccionar 11-(4-[2-(2hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina con un ácido que aporta anión farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona también un procedimiento para preparar la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable que comprende cristalizar la 11-(4-[2-(2hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina a partir de un disolvente no aromático esencialmente en ausencia de agua; y después de lo cual, cuando se requiera una sal farmacéuticamente aceptable, hacer reaccionar la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,t][1,4]tiazepina con un ácido que aporta un anión farmacéuticamente aceptable.

La cristalización se puede iniciar con la ayuda de un cristal de siembra.

Las sales de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina comprenderán generalmente sales de adición. Sales convenientes se pueden seleccionar de aquellas sales farmacéuticamente aceptables conocidas en la técnica. Se pueden obtener mediante cualquier método de preparación de sales convencional conocido en la técnica. Por ejemplo, se pueden obtener sales haciendo reaccionar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina con un ácido conveniente, tal como, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido fosfónico, ácido metanosulfónico y ácido sulfúrico.

Las sales preferidas incluyen sales fumarato y en particular la sal hemi-fumarato. Generalmente se prefiere que la sal fumarato de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina sea fumarato de bis-[11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina].

Generalmente se prefiere, por ejemplo, que el disolvente esté seco. Además se prefiere que la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina esté también seca de manera que la disolución que se forma disolviendo 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina en el disolvente esté esencialmente exenta de agua. Más especialmente, la disolución formada en el procedimiento de cristalización debería estar exenta de agua.

Por lo tanto, en una realización preferida se proporciona un procedimiento para preparar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende cristalizar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina a partir de una solución de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina en un disolvente no aromático que está exento de agua. La 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina se puede convertir, si se desea, en una sal farmacéuticamente aceptable, como se mencionó anteriormente.

Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, ésteres tales como los de fórmula R1CO2R2 donde R1 y R2 son grupos alquilo; éteres de fórmula R3OR4 donde R3 y R4 son grupos alquilo; y cetonas de fórmula R5COR6 donde R5 y R6 son grupos alquilo.

Valores particulares de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 incluyen, por ejemplo, alquilo(1-6C) tal como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. Convenientemente, R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de alquilo(1-4C).

Ejemplos específicos de disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isobutilo, metil iso-butilcetona y metil terc-butil éter.

Disolventes de particular interés incluyen, por ejemplo, éteres. Así, un disolvente de particular interés es metil terc-butil éter.

La temperatura de la disolución que contiene 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina se puede disminuir durante la cristalización. En general, la temperatura descenderá hasta aproximadamente 0 °C. Es conveniente, que la temperatura descienda gradualmente a lo largo de un periodo de tiempo. Así, en un ejemplo específico, la temperatura desciende hasta la temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) y después desciende adicionalmente hasta aproximadamente 0 °C durante un periodo superior a 1 hora y generalmente superior a 2 horas. En particular, la temperatura... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que es 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina tiene una pureza mayor que 90%.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina tiene una pureza mayor que 99%.

4. Procedimiento para preparar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina cristalina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende cristalizar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina a partir de un disolvente no aromático;

y después, cuando se requiera una sal farmacéuticamente aceptable, hacer reaccionar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina con un ácido que produzca un anión farmacéuticamente aceptable.

5. Un procedimiento para preparar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende cristalizar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina a partir de una disolución de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina en un disolvente no aromático, y en el que la disolución está sustancialmente libre de agua.

6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5, en el que el disolvente no aromático se selecciona de un éster de fórmula R1CO2R2, en la que R1 y R2 son grupos alquilo; un éter de fórmula R3OR4, en la que R3 y R4 son grupos alquilo; y una cetona de fórmula R5COR6, en la que R5 y R6 son grupos alquilo.

7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de alquilo (C1-4).

8. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que el disolvente no aromático se selecciona de acetato de etilo, acetato de isobutilo, metil-iso-butilcetona y metil-terc-butil-éter.

9. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en el que el disolvente se selecciona de metil-terc-butil-éter.

10. Un procedimiento para purificar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina, que comprende cristalizar 11-(4-[2-(2-hidroxi-etoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina a partir de metil-terc-butil-éter, en ausencia de agua.

11. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en el que la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina y el disolvente no aromático se calientan para dar una disolución, y la temperatura de la disolución que contiene la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina se disminuye hasta la temperatura ambiente y después se disminuye adicionalmente hasta alrededor de 0ºC durante un período mayor que 1 hora.

12. Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que la temperatura se disminuye desde la temperatura ambiente hasta 0ºC durante un período de alrededor de 2 a 4 horas.

13. Un procedimiento según la reivindicación 11 ó 12, en el que la temperatura se disminuye desde la temperatura ambiente hasta 0ºC durante un período de alrededor de 3 horas.

14. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 13, en el que la cantidad del disolvente no aromático es aquella que, cuando se disuelve la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina en él, da una concentración (antes de la cristalización) de alrededor de 120 a 160 mg/ml.

15. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que la cantidad de disolvente no aromático da una concentración de 135 a 145 mg/ml.

16. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 15, que comprende hacer reaccionar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo-[b,f][1,4]tiazepina cristalina con ácido fumárico para dar la sal de fumarato de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina.

17. Un procedimiento para preparar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina cristalina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a partir de una disolución de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina en un disolvente aromático, procedimiento el cual comprende:

a) añadir agua y un ácido a la disolución de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina en el disolvente aromático;

b) separar las fases acuosa y orgánica;

c) añadir un disolvente no aromático y una base a la fase acuosa;

d) separar las fases acuosa y del disolvente no aromático;

e) secar la fase del disolvente no aromático;

f) cristalizar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina a partir del disolvente no aromático; y

después, si se desea una sal farmacéuticamente aceptable, hacer reaccionar la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina con un ácido que produzca un anión farmacéuticamente aceptable.

18. Un procedimiento según la reivindicación 17, en el que el disolvente aromático es tolueno.

19. Un procedimiento según la reivindicación 17 ó 18, en el que la etapa (f) se lleva a cabo según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 17.

20. Una composición farmacéutica que comprende 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina, y un disolvente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

21. El uso de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos neuropsiquiátricos.

22. El uso de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina en la fabricación de un medicamento para tratar psicosis.


 

Patentes similares o relacionadas:

Haptenos de quetiapina para su uso en inmunoensayos, del 2 de Agosto de 2017, de JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.: Un compuesto de Fórmula 1:**Fórmula** en el que: en el que R1 es H,**Fórmula** CH2NH2, o CH2NHC(O)(CH2)mCO2H; R2 es H,**Fórmula** CH2NH2, o CH2NHC(O)(CH2)mCO2H; […]

Imagen de 'Procedimiento para preparar compuestos de tiazepina con actividad…'Procedimiento para preparar compuestos de tiazepina con actividad antidopaminérgica, del 12 de Agosto de 2015, de ASTRAZENECA AB: Procedimiento para preparar compuestos de tiazepina con actividad antidopaminérgica, de fórmula II: **fórmula** o una sal del mismo, caracterizado porque comprende: (a) […]

Derivados de dibenzo[b,f][1,4]oxazepina como inhibidores de histona desacetilasa, del 31 de Diciembre de 2014, de METHYLGENE, INC.: Compuesto de fórmula (IV) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **Fórmula** en la que: R140 se selecciona del grupo que consiste en: H y halo; 1 0 xa y […]

Derivado de dibenzotiazepina y sus usos, del 26 de Abril de 2013, de ASTRAZENECA AB: Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** donde Z es H, que es 2-fluoro-11-(piperazin-1-il)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina o una sal farmacéuticamente aceptable […]

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE 11-(4-[2-(2-HIDROXIETOXI)ETIL]-1-PIPERAZINIL)-DIBENZO[B,F][1,4]TIAZEPINA, del 31 de Enero de 2011, de SK HOLDINGS CO., LTD: Un proceso para la preparación de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina expresada mediante la fórmula 1, que comprende las […]

PREPARACION DE QUETIAPINA, del 30 de Marzo de 2010, de FERMION OY: Un método para la preparación del compuesto de fórmula I o una sal del mismo

PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCION DE UN DERIVADO DE 11-(4-SUSTITUIDO-1-PIPERAZINIL)DIBENZO(B ,F)(1,4)TIAZEPINA., del 1 de Marzo de 2006, de UNION QUIMICO-FARMACEUTICA S.A.: Procedimiento para la obtención de un derivado de 11-(4- sustituido-1-piperazinil)dibenzo[b ,f][1,4]tiazepina, de fórmúla general I, en la que A significa hidrógeno […]

DERIVADO DE DIBENZOTIAZEPINA CRISTALINO Y SU USO COMO AGENTE ANTIPSICOTICO, del 5 de Febrero de 2010, de ASTRAZENECA AB: Un compuesto que es 11-(4-[2-(2-hidroxi-etoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b, f][1, 4]tiazepina cristalina

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .