Derivado de amida y composición farmacéutica que contiene el mismo.

Un compuesto de fórmula (1):

donde Ar es un grupo de fórmula (Ar-1) o (Ar-2):

donde R1 es hidrógeno o halógeno, R2 es hidrógeno o alquilo, R3 es hidrógeno, alquilo o alcanoílo, R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, X es nitrógeno o CH, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada hidrógeno o alquilo, y h es 1, 2 ó 3;

1 es 1, 2 ó 3;

m es 1 ó 2;

n es 0, 1 ó 2;

o es un número entero de 0 a 3, con la condición de que n y o no sean simultáneamente 0;

A es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en

(1) a (6):

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2009/053011.

Solicitante: DAINIPPON SUMITOMO PHARMA CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 6-8, DOSHO-MACHI 2-CHOME CHUO-KU OSAKA-SHI OSAKA 541-8524 JAPON.

Inventor/es: KATO, SHIRO, YAMAZAKI, HIROSHI, HIROKAWA, YOSHIMI, KAN, YOKO, HARADA, HIROSHI, NAKAMURA,TAKANORI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P1/04 (para úlceras, gastritis o reflujo esofágico p.ej. antiácidos, inhibidores de la secreción ácida, protectores de la mucosa)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/24 (Antidepresivos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P43/00 (Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/22 (Anxiolíticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/18 (Antipsicóticos, es decir, neurolépticos; Medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia o de las fobias)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P1/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/28 (de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/553 (teniendo al menos un nitrógeno y al menos un oxígeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. loxapina, estauroesporina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5377 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P1/06 (de disquinesias esofágicas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P1/08 (para las náuseas, cinetosis o vértigos; Antieméticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario... > A61P13/02 (de la orina o del tracto urinario p.ej.acidificadores de la orina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario... > A61P13/08 (de la próstata)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P1/10 (Laxantes)

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Fragmento de la descripción:

Derivado de amida y composición farmacéutica que contiene el mismo Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de amida que es útil como un agente para promover la enterocinesis, etc. y que tiene una actividad agonista frente al receptor de serotonina 4, que también se cita como un receptor 5-HT4 en lo sucesivo en el presente documento, y una composición farmacéutica que comprende el mismo.

Antecedentes de la técnica

Se ha descubierto un receptor 5-HT4 que era un subtipo de receptor de serotonina en un estudio del mecanismo de acción de metoclopramida [4-am¡no-5-chloro-N-(2-d¡etilam¡noet¡l)-2-metox¡benzam¡da] que era un agente para promover la enterocinesis o un agente para mejorar la función del tracto digestivo en uso clínico generalizado. Posteriormente, se esclareció que una actividad promotora de la enterocinesis de los derivados de benzamida tales como metoclopramida o cisaprida {c¡s-4-am¡no-5-cloro-N-[1-[3-(4-fluorofenox¡)prop¡l]-3-metoxi-4-p¡per¡d¡n¡l]-2- metoxibenzamida} estaba causada por la estimulación de los receptores 5-HT4 (véanse los Documentos No de Patente 1 y 2). Además, un agonista del receptor 5-HT4, tegaserod [2-(5-metoxi-1H-¡ndol-3-¡lmetileno)-N- pentilhidrazinacarboximidamida] se aprobó para las indicaciones para el estreñimiento crónico y el síndrome del intestino irritable del tipo estreñimiento en los Estados Unidos y Europa, y se han verificado las actividades de mejora de la defecación por medio de la estimulación de los receptores 5-HT4.

Sin embargo, la metoclopramida tiene una acción agonista del receptor 5-HT4, mientras que también tiene un antagonismo del receptor de dopamina D2 que contribuye a los efectos adversos que causan depresión central, lo que ha sido uno de los problemas clínicos. De manera adicional, la venta de cisaprida se detuvo debido a sus efectos adversos para el corazón, por ejemplo, arritmia ventricular grave y extensión de QT así como su acción depresora central basada en un antagonismo del receptor de dopamina D2. Tegaserod se ha retirado temporalmente del mercado de los Estados Unidos debido a su mayor riesgo de efectos adversos cardiovasculares isquémicos graves.

Dado que los pacientes que padecen dolencias indefinidas del aparato digestivo tienden a aumentar, se aspira a desarrollar agentes para promover la enterocinesis excelentes o agentes para mejorar la función del tracto digestivo con menos efectos adversos en la práctica clínica.

Se ha descubierto que los derivados de la morfolina, etc. con un grupo bencilo etc. en un átomo de nitrógeno en la posición 4 dentro del anillo de morfolina o compuestos con anillos de 1,4-hexahidroxazepina tienen efectos agonistas selectivos en los receptores 5-HT4, y son útiles como un agente para promover la enterocinesis o un agente para mejorar la función del tracto digestivo (véase el Documento de Patentel).

De manera adicional, se ha descubierto que los derivados de N-carboxialquilmorfolina tienen un efecto procinético en la función del tracto digestivo y una acción antiemética y son útiles como un agente terapéutico para las enfermedades del aparato digestivo (véase el Documento de Patente 2).

Además, se ha descubierto que los derivados de morfolina con sustituciones de N etc. tienen propiedades estimuladoras de la enterocinesis y aceleran el vaciado gástrico (véase el Documento de Patente 3).

El Documento No de patente 3 se refiere al desarrollo de antagonistas del receptor de serotonina-3 (5-HT3) patentados.

Sin embargo, no se ha informado de un compuesto donde un heterociclo saturado que contiene nitrógeno se una a nitrógeno en la posición 4 del anillo de morfolina o del anillo de 1,4-hexahidroxazepina por medio de un grupo metileno.

Documento No de patente 1: J. Pharmacol. Exp. Then, (199) 252, p 1378.

Documento No de patente 2: J. Pharmacol. Exp. Then, (1991) 257, p 781.

Documento No de patente 3: Chem. Pharm. Bull., (1995)43(8), p 1364-1378.

Documento de Patente 1: Publicación de Solicitud de Patente Europea N°: 243959.

Documento de Patente 2: WO92/1475.

Documento de Patente 3: W96/37486.

Divulgación de la invención

Problemas a resolver por la invención

El problema a resolver por la invención es proporcionar un agonista del receptor de serotonina 4 útil como un agente

para promover la enterocinesis, etc.

Medios de resolución de problemas

Según estudios extensos, los presentes Inventores han descubierto que los derivados de benzamida donde un resto de amina es un anillo de morfollna o un anillo de 1,4-hexahidroxazepina y un heterociclo saturado que contiene nitrógeno se sustituye en la posición 4 de cada anillo por medio de una cadena de metileno muestran excelentes actividades agonistas frente a los receptores 5-HT4 y son útiles como un agente para promover la enterocinesis o un agente para mejorar la función del tracto digestivo con fuertes actividades de mejora de la defecación, y han alcanzado la presente invención.

Específicamente, la presente invención es como se indica a continuación.

[1] Un compuesto de fórmula (1):

Ar'

N

H

**(Ver fórmula)**

N

'<CH2)m

'(CH2)n

(CH2)f

N-A

)

donde Ar es un grupo de fórmula (Ar-1) o (Ar-2):

**(Ver fórmula)**

donde R1 es hidrógeno o halógeno, R2 es hidrógeno o alquilo, R3 es hidrógeno, alquilo o alcanoflo, R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, X es nitrógeno o CH, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada hidrógeno o alquilo, y h es 1, 2 ó 3;

1 es 1, 2 ó 3; m es 1 ó 2; n es , 1 ó 2;

o es un número entero de a 3, con la condición de que n y o no sean simultáneamente ;

A es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en (1) a (6):

(1) hidrógeno, ciano o formilo;

(2) alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido,

(3) -COR , -CSR7, -COOR7, -S2R7o -CO-COR7

donde R7 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo se une a través de cualquier átomo de carbono en el heterociclo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo está unido a través de cualquier átomo de carbono en el heterociclo;

(4) -CO-COOR8 donde R8 es alquilo;

(5) -CONR9-OR1

donde R9 y R1 son iguales o diferentes y cada hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo; y

(6) -CONR12R13, -CSNR12R13 o -so2nrT2r13

donde R12 es hidrógeno o uno cualquiera de los grupos en R7, R13 es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo; o tanto R12 como R13 pueden combinarse entre sí junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre 1 a 3 nitrógeno, 1 oxígeno o 1 azufre; con la condición de que si el alquilo, alquenilo o alquinilo en A o R7 está sustituido, entonces el alquilo, alquenilo y alquinilo estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en (a) a (d):

(a) halógeno, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, carbamoílo o trifluorometilo;

(b) -OR14, -SR14, -COR14, -COOR14, -O-COR14, -NR15-COR14, -NR15-COOR14, -NR15-S2R14, -NR15R16 o -CONR15R16

donde R14... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (1):

H I. )

**(Ver fórmula)**

(CH2)n (CH2)Í

N-A

(D

donde Ar es un grupo de fórmula (Ar-1) o (Ar-2):

**(Ver fórmula)**

R3

(Ar-1)

**(Ver fórmula)**

donde R1 es hidrógeno o halógeno, R2 es hidrógeno o alquilo, R3 es hidrógeno, alquilo o alcanoílo, R4 es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, X es nitrógeno o CH, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada hidrógeno o alquilo, y h es

1,2 3;

1 es 1, 2 ó 3; m es 1 ó 2; n es , 1 ó 2;

o es un número entero de a 3, con la condición de que n y o no sean simultáneamente ;

A es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en (1) a (6):

(1) hidrógeno, ciano o formilo;

(2) alquilo opcionalmente sustituido alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido;

(3) -COR7, -CSR7, -COOR7, -S2R7 o -CO-COR7

donde R7 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo se une a través de cualquier átomo de carbono en el heterociclo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado opcionalmente sustituido en el que el heterociclilo está unido a través de cualquier átomo de carbono en el heterociclo;

(4) -CO-COOR8 donde R8 es alquilo;

(5) -CONR9-OR1

donde R9 y R1 son iguales o diferentes y cada hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo; y

(6) -CONR12R13, -CSNR12R13 o -so2nr12r13

donde R12 es hidrógeno o uno cualquiera de los grupos en R7, R13 es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo; o tanto R12 como R43 pueden combinarse entre sí junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre 1 a 3 nitrógeno, 1 oxígeno o 1 azufre;

con la condición de que si el alquilo, alquenilo o alquinilo en A o R7 está sustituido, entonces el alquilo, alquenilo y alquinilo estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en (a) a (d):

(a) halógeno, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, carbamoílo o trifluorometilo;

(b) -OR, -SR14, -COR14, -COOR14, -O-COR14, -NR15-COR14 -NR15-COOR14 -NR15-S2R14,-NR15R16 o - CONR15SR16

donde R14 es alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en el siguiente grupo:

(b1) halógeno, hidroxi, carboxi, amino, carbamoílo, -OR17, -COOR17, -NR18-COR17, -NR18-COOR17, -NR18- S2R17, -NR18R19 o -CONR18R19 en las que R17 es alquilo, alquenilo o alquinilo, R18 es hidrógeno o alquilo, R19 es alquilo, alquenilo o alquinilo, o tanto R18 como R19 pueden combinarse entre sí junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico saturado o ¡nsaturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre 1 a 3 nitrógeno, 1 oxígeno o 1 azufre, R15 es hidrógeno, o alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre los anteriores (b1), R16 es alquilo,

alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre los anteriores (b'), o tanto R15 como R16 pueden combinarse entre sí junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocfclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre 1 a 3 nitrógeno, 1 oxígeno o 1 azufre;

(c) -R2, -OR2 o NR15-COR2

donde R15 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente, R2 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado opcionalmente sustituido, heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado opcionalmente sustituido; y

(d) -R21, -OR21, -COR21, -SR21, -S2R21 o -NR15-COR21

donde R15 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente, R21 está opcionalmente sustituido arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;

con la condición de que si el cicloalquilo o cicloalquenilo está sustituido, entonces el cicloalquilo y cicloalquenilo estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre los siguientes (e):

(e) halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi u oxo;

con la condición de que si cualquier átomo de carbono en el anillo está sustituido en el heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado, el heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado, o el heterociclilo que contiene nitrógeno monocíclico saturado o insaturado, entonces los átomos de carbono estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre los anteriores (e),

con la condición de que si cualquier átomo de nitrógeno en el anillo está sustituido, entonces los átomos de nitrógeno estén opcionalmente sustituidos con los siguientes (f):

(f) alquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo o alquilsulfonilo;

con la condición de que si el arilo o heteroarilo está sustituido, entonces el arilo y heteroarilo estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en los siguientes (g) a (i):

(g) halógeno, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, haloalquilo, haloalcoxi, amino, carbamoílo, -(CH2)2-- o -O- CH2-O-;

(h) -R14, -OR14, -SR14, -COR14, -COOR14, -O-COR14, -NR15-COR14, -NR15-COOR14, -NR15-S2R14,-

NR15R16o-CONR15R16

donde R14, R15 y R16 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente; y

(i) fenilo o fenoxi que están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo y alcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los

mismos.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es cloro, bromo o yodo, R4 es alquilo, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada hidrógeno o metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde R4 es metilo, etilo, propilo o isopropilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno o metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, donde R2 y R3 son hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde 1 es 1 ó 2, m es 1 ó 2, n es 1 ó 2, o es 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es cloro o bromo, R2 y R3 son hidrógeno, R4 es metilo o etilo, R® y R6 son hidrógeno, h es 1, 1 es 1, m es 1, n es 2, o es 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 8

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde A es (3-1) -COR73, -COOR73, -S2R7a o -CO-COR73

donde R73 es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado opcionalmente sustituido, o heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado opcionalmente sustituido; con la condición de que si el alquilo, alquenilo o alquinilo en R7a está sustituido, entonces el alquilo, alquenilo y alquinilo estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (a-1)

a (d-1):

(a-1) halógeno, daño, hidroxi carboxi, amino o carbamoílo;

(b-1) -OR , -COR14a, COO , --CR14a, -NR15a-COR14a, -NR15a-COOR14a-NR15aR16a o -CONR15aR16a donde R14a es alquilo, R15a es hidrógeno o alquilo, R1Sa es alquilo, o tanto R1Sa como R16a pueden combinarse entre sí junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heterociclo que contiene nitrógeno monocfclico saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre 1 a 3 nitrógeno, 1 oxígeno o 1 azufre, y el átomo de nitrógeno en el heterociclo que contiene nitrógeno monocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo, alcanoílo o alcoxicarbonilo;

(c-1) cicloalquilo que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi, heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado donde el átomo de carbono en el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi y el átomo de nitrógeno en el anillo está opcionalmente sustituido con alquilo, alcanoílo o alcoxicarbonilo; y (d-1)-R21ao-NR15a-COR21a

donde R15a tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente, R21a es arilo o heteroarilo, y el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, carboxi, haloalquilo, haloalcoxi, amino, carbamoílo, ciano, -R , -OR , -COR , NR1 - COR14a o -NR15aR16a donde R14a, R 5a y R1Sa tienen los mismos significados que se han definido anteriormente; con la condición de que si el cicloalquilo o cicloalquenilo en R7a está sustituido, entonces el cicloalquilo y clcloalquenllo estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre los siguientes (e-1):

(e-1) halógeno, hidroxi, alquilo o alcoxi;

con la condición de que si cualquier átomo de carbono en el anillo está sustituido en el heterociclilo monocíclico o bicíclico no aromático insaturado opcionalmente sustituido, y el heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado opcionalmente sustituido en R7a, entonces los átomos de carbono estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes ¡guales o diferentes seleccionados entre los anteriores (e-1), y si cualquiera de los átomos de nitrógeno en el anillo está sustituido, entonces los átomos de nitrógeno estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes ¡guales o diferentes seleccionados entre los siguientes (f-1):

(f-1) alquilo, alcanoílo, alcoxicarbonilo o alqullsulfonilo;

con la condición de que si el arilo o heteroarilo en R7a está sustituido, entonces el arilo y heteroarilo estén opcionalmente sustituidos con los mismos o diferentes 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en los siguientes grupos:

(g-1) halógeno, nitro, hidroxi, carboxi, amlno, carbamoílo, haloalquilo, haloalcoxi o ciano;

(h-1) -R14a, -OR14a, -COR143, -COOR143, --COR14a, -NR15a-COR14a, -NR15a-COOR14a o -NR15aR16a donde R14a, R15a y R1Sa tienen los mismos significados que se han definido anteriormente; y

(¡-1) fenilo o fenoxl que están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo y alcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, donde A es (3-3) -COR7 o -CO-COR7

donde R7 es alquilo opcionalmente sustituido o alquenilo opcionalmente sustituido;

con la condición de que si alquilo o alquenilo en R7c está sustituido, entonces el alquilo y alquenilo estén opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (a-2) a (d-2):

-NR15o-COR14c,

-NR15cR16c o

CONR15oR16° donde R14oy R1Sc son el

(a-2) hidroxi, halógeno, carbamoílo o ciano;

(b-2) -OR14c, -COR14, -COOR14, -O-COR14, mismo o diferente alquilo y R15 es hidrógeno o alquilo;

(c-2) cicloalquilo, o heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado donde el átomo de nitrógeno en el heterociclilo monocíclico o bicíclico saturado está opcionalmente sustituido con alquilo, alcanoílo o alcoxicarbonilo; y (d-2) -R21c o -NR15o-COR21° donde R15c tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente, R es arilo o heteroarilo, y el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes ¡guales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, haloalquilo, haloalcoxi, amino, carbamoílo, ciano, -R14c, -OR14 y -COR14 donde R14c tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

1. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, donde R7c es alquilo Ci_3 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes (a-3) y (b-3):

-O-COR

15d

14d

-NR1 -COR

14d

-NR15dR16d o

-CONR15dR16d donde R14d y R1Sd

son

(a-3) hidroxi, carbamoílo o ciano; y (b-3) -OR14d, -COR14d, -COOR14d,

el mismo o diferente alquilo C1.3, y R15d es hidrógeno o C1.3 alquilo; o alquenilo C2-3 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en los anteriores (a-3) y (b-3), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en los siguientes compuestos:

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19. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un agonista del receptor de serotonina 4.

2. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal farmacéuticamente 5 aceptable del mismo para uso como un agente para promover la enterocinesis o un agente para mejorar la función

del tracto digestivo.

21. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento como un agonista del receptor de serotonina 4.

22. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento como un agente para promover la enterocinesis o un agente para mejorar la función del tracto digestivo.