Un derivado de 1,2,4-triazol representado por la fórmula 1: **Fórmula** en la que Ar representa naftilo;

3,4-metilendioxifenilo; fenilo; o fenilo sustituido con el grupo seleccionado de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o halógeno; o una sal no tóxica del mismo

Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de 1,2,4-triazol o a una sal no tóxica del mismo, a un procedimiento para preparar el mismo y a una composición farmacéutica que contiene el mismo como principio activo.

Técnica anterior 5

La mayoría de los agentes antiinflamatorios no esteroideos son responsables de bloquear la enzima ciclooxigenasa (COX) o prostaglandina G/H sintasa para reducir la inflamación, el dolor o la fiebre. Además, inhiben la contracción del útero producida por hormonas y también inhiben el crecimiento de varios cánceres. La ciclooxigenasa-1 (COX-1) se descubrió por primera vez en bovino. La COX-1 se expresa constitutivamente en una variedad de tipos de células. A diferencia de la COX-1, la ciclooxigenasa-2 (COX-2) es una isoforma recientemente descubierta de la ciclooxigenasa que puede inducirse 10 fácilmente por mitógeno, endotoxina, hormona, factor de crecimiento o citocina.

La prostaglandina es un potente mediador en diversos procesos patológicos y fisiológicos. La COX-1 desempeña importantes funciones fisiológicas tales como en la liberación de prostaglandina endógena, el mantenimiento de la forma y la función del estómago y la circulación de la sangre en el riñón. Por otra parte, la COX-2 se induce por un factor inflamatorio, hormona, un factor de crecimiento o citocina. Por tanto, la COX-2 participa en procesos patológicos de prostaglandina, a 15 diferencia de la COX-1 constitutiva. A este respecto, los inhibidores selectivos de la COX-2 producen menores y menos efectos secundarios en términos de mecanismo de acción en comparación con agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales. Además, reducen la inflamación, el dolor y la fiebre e inhiben la contracción del útero producida por hormonas y el crecimiento de varios cánceres. En particular, son eficaces en la disminución de efectos secundarios tales como toxicidad estomacal y toxicidad renal. Además, inhiben la síntesis de prostanoide contráctil, conduciendo así a la 20 supresión de la contracción de músculos lisos. Por tanto, ayudan en la prevención de nacimiento prematuro, irregularidad menstrual, asma y enfermedad eosinofílica.

Recientemente se ha informado que agentes antiinflamatorios no esteroideos son eficaces en el tratamiento de cáncer del intestino grueso [European Journal of Cancer, vol 37, pág. 2302, 2001], cáncer de próstata [Urology, vol 58, pág. 127, 2001] y demencia [Exp. Opin. Invest. Drugs, vol 9, pág. 671, 2000]. 25

Además, se prevé que los inhibidores selectivos de la COX-2 serían eficaces en el tratamiento de osteoporosis y glaucoma. La utilidad de inhibidores selectivos de la COX-2 se ha descrito mucho en publicaciones [John Vane, “Towards a Better Aspirin” en Nature, vol. 367, pág. 215-216, 1994; Bruno Battistini, Regina Botting y Y.S. Bakhle, “COX-1 y COX-2: Toward the Development of More Selective NSAIDs” en Drug News and Perspectives, vol. 7, pág. 501-512, 1994; David B. Reitz y Karen Seibert, “Selective Cyclooxygenase Inhibitors” en Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, editor, vol. 30 30, pág. 179-188, 1995].

Se conocen diversos inhibidores selectivos de la COX-2 que tienen diferentes estructuras. Entre ellos se ha estudiado ampliamente como un potente candidato un inhibidor selectivo de la COX-2 que tiene una estructura heterocíclica de diarilo, es decir, una estructura tricíclica. La estructura heterocíclica de diarilo tiene un anillo central y un grupo sulfonamida o metilsulfona unido a uno de los anillos de arilo. Una sustancia inicial que tiene tal estructura heterocíclica de diarilo es 35 Dup697 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol 5, pág. 2123, 1995]. Desde entonces se descubrieron SC-58635 que tiene un anillo de pirazol (Journal of Medicinal Chemistry, vol. 40, pág. 1347, 1997) y MK-966 que tiene un anillo de furanona (documento WO 95/00501) como derivados de Dup697.

Un inhibidor selectivo de la COX-2, Celecoxib de fórmula 42, se desvela en la patente de EE.UU. nº 5.466.823. El Celecoxib es un derivado de pirazolilbencenosulfonamida sustituido. 40

Fórmula 42

Otro inhibidor selectivo de la COX-2, Rofecoxib de fórmula 43, se desvela en el documento WO 95/00501. El Rofecoxib tiene una estructura heterocíclica de diarilo con un anillo de furanona central.

Fórmula 43

Valdecoxib de fórmula 44 como otro inhibidor selectivo de la COX-2 se desvela en la patente de EE.UU. nº 5.633.272. El Valdecoxib tiene un resto fenilsulfonamida con un anillo de isoxazol central.

Fórmula 44

Los inhibidores selectivos de la COX-2 de fórmulas 42 a 44 son agentes terapéuticos inflamatorios eficaces con menores y 5 menos efectos secundarios en comparación con los agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales. El documento EP 1 099 695 desvela inhibidores de la COX-2 con un resto 5-aril-1H-1,2,4-triazol.

Divulgación de la invención

Un aspecto de la presente invención proporciona un derivado de 1,2,4-triazol de fórmula 1 o una sal no tóxica del mismo.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un derivado de 1,2,4-triazol o una sal no 10 tóxica del mismo.

Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de 1,2,4-triazol o una sal no tóxica del mismo como principio activo para el tratamiento de fiebre, dolor e inflamación.

Otro aspecto más de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de 1,2,4-triazol o una sal no tóxica del mismo como principio activo para el tratamiento de cánceres y demencia. 15

Mejor modo para llevar a cabo la invención

Según un aspecto de la presente invención se proporciona un derivado de 1,2,4-triazol representado por la fórmula 1:

Fórmula 1

en la que Ar representa naftilo; 3,4-metilendioxifenilo; fenilo; o fenilo sustituido con el grupo seleccionado de alquilo C1-C6,

alcoxi C1-C6 o halógeno;

o una sal no tóxica del mismo.

El derivado de 1,2,4-triazol de fórmula 1 puede estar presente en forma de una sal no tóxica. El término “sal no tóxica” como se usa en este documento se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable libre de toxinas que incluye una sal orgánica y una sal inorgánica. 5

La sal inorgánica del derivado de 1,2,4-triazol de fórmula 1 incluye una sal inorgánica de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro, litio, magnesio, manganeso, potasio, sodio o cinc, pero no se limita a éstas. Preferentemente se usa una sal inorgánica de amonio, calcio, potasio o sodio.

La sal orgánica del derivado de 1,2,4-triazol de fórmula 1 incluye una sal de amina orgánica de amina primaria, secundaria o terciaria, amina sustituida que está presente en la naturaleza, o amina cíclica, o una sal de una resina de intercambio iónico 10 básica, pero no se limita a éstas. Ejemplos de la sal de una resina de intercambio iónico básica incluyen una sal de arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, N-metilglucamina, glutamina, glucosamina, histidina, hidroamina, N-(2-hidroxietil)piperidina, N-(2-hidroxietil)pirrolidina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resina de poliamina, procaína, purina, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y trometamina. 15

El derivado de 1,2,4-triazol de fórmula 1 puede estar presente en forma de una sal de ácido orgánico o una sal de ácido inorgánico.

Ejemplos de la sal de ácido orgánico o la sal de ácido inorgánico del derivado de 1,2,4-triazol de fórmula 1 incluyen una sal de ácido acético, ácido adípico, ácido aspártico, ácido 1,5-naftalendisulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido etanosulfónico, ácido etilendiamintetraacético, ácido fumárico, 20 ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido yodhídrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucínico, ácido 2-naftalendisulfónico,... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de 1,2,4-triazol representado por la fórmula 1:

Fórmula 1

en la que Ar representa naftilo; 3,4-metilendioxifenilo; fenilo; o fenilo sustituido con el grupo seleccionado de alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o halógeno; 5

o una sal no tóxica del mismo.

2. El derivado de 1,2,4-triazol según la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en:

1-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-5-fenil-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazol;

1-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-5-(4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazol;

1-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-5-(4-fluorofenil)-3-trifluoroetil-1H-1,2,4-triazol; 10

1-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-5-(4-bromofenil)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazol;

1-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-5-(4-clorofenil)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazol;

1-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-5-(4-metilfenil)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazol;

1-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-5-(4-etoxifenil)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazol;

1-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-5-(3-clorofenil)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazol; 15

1-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-5-(3-fluorofenil)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazol;

1-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazol;

1-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-5-(3-metilfenil)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazol;

1-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-5-(naftalen-2-il)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazol;

5-([1,3]benzodioxol-5-il)-1-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazol; y 20

1-(3-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-5-(3,4-difluorofenil)-3-trifluorometil-1H-1,2,4-triazol;

o una sal no tóxica del mismo.

3. Un derivado de amidrazona representado por la fórmula 2:

Fórmula 2

en la que n es 0 ó 2. 25

4. Un procedimiento para preparar un derivado de 1,2,4-triazol de fórmula 1 o una sal no tóxica del mismo que comprende hacer reaccionar un derivado de amidrazona de fórmula 2a con un cloruro de acilo de fórmula 3 en presencia de base:

Fórmula 1

Fórmula 2a

Fórmula 3

en las que Ar es como se define en la reivindicación 1.

5. Un procedimiento para preparar un derivado de 1,2,4-triazol de fórmula 1 o una sal no tóxica del mismo que comprende hacer reaccionar un derivado de amidrazona de fórmula 2b con un cloruro de acilo de fórmula 3 en presencia de una base y oxidar el compuesto resultante:

Fórmula 1

Fórmula 2b

Fórmula 3

en las que Ar es como se define en la reivindicación 1.

6. Un procedimiento para preparar un derivado de amidrazona de fórmula 2 que comprende hacer reaccionar un derivado de hidracina de fórmula 4 con una trifluoroacetimidina de fórmula 5 en presencia de una base 5

Fórmula 2

Fórmula 4

Fórmula 5

en las que n es 0 ó 2.

7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de 1,2,4-triazol o 10 una sal no tóxica del mismo según la reivindicación 1 ó 2 como principio activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable

para el tratamiento de fiebre, dolor e inflamación.

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de 1,2,4-triazol o una sal no tóxica del mismo según la reivindicación 1 ó 2 como principio activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de cánceres.

9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de 1,2,4-triazol o 5 una sal no tóxica del mismo según la reivindicación 1 ó 2 como principio activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de demencia.

10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de derivado de 1,2,4-triazol o una sal no tóxica del mismo según la reivindicación 1 ó 2 como principio activo.