Composiciones para el tratamiento del daño hepático.

Composiciones para el tratamiento del daño hepático.

La presente invención describe el uso del contenido intracelular de células madre mesenquimales en individuos con daño hepático agudo para estimular la supervivencia

, regeneración y/o reparación del órgano dañado. Además, la presente invención también describe el uso de este lisado para la elaboración de una composición farmacéutica que comprenda dicho contenido intracelular, destinada a estimular la supervivencia, regeneración y/o reparación de órganos, específicamente del hígado.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201330895.

Solicitante: FUNDACIÓN PÚBLICA ANDALUZA PROGRESO Y SALUD.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: ALMADÉN PEÑA,Yolanda, MUÑOZ CASTAÑEDA,Juan Rafael, HERENCIA BELLIDO,Carmen.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen sustancias... > A61K35/28 (Médula ósea; Células madre hematopoyéticas; Células madre mesenquimales de cualquier origen, p. ej. células madre derivadas de tejido adiposo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS... > Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales,... > C12N5/0775 (Células madre mesenquimales; Células madre derivadas de tejido adiposo)

PDF original: ES-2526816_A1.pdf

 

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Composiciones para el tratamiento del daño hepático.

Fragmento de la descripción:

Composiciones para el tratamiento del daño hepático.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se encuentra dentro del campo de la biología y la medicina, y se refiere al uso del contenido intracelular de células madre mesenquimales humanas (MSC) en la elaboración de un medicamento para la regeneración celular, tisular y de órganos, y especialmente del hígado. Preferiblemente, se refiere al uso del contenido intracelular de células madre mesenquimales humanas (MSC) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de patologías hepáticas, y preferiblemente para el tratamiento del daño hepático agudo.

ESTADO DE LA TÉCNICA

El hígado tiene una gran capacidad de regeneración en respuesta a una lesión. Los hepatocitos maduros pueden volver a entrar en ciclo celular y dividirse para restaurar la masa hepática. Sin embargo después de un daño hepático crónico, la capacidad de regeneración de los hepatocitos se pierde. En estos casos, el hígado es capaz de mantener su masa funcional, y en clínica se denomina insuficiencia hepática (Forbes, 2008.Gut. 57 (2) 153-155).

En las últimas décadas la morbilidad y la mortalidad por patologías hepáticas han aumentado considerablemente. En la actualidad, el trasplante de hígado ortópico es la única opción terapéutica para los pacientes con fallo hepático fulminante. Sin embargo, esta opción tiene los inconvenientes propios del procedimiento: mala supervivencia a largo plazo, escasez de órganos, altos costos y problemas inmunológicos (Blachier etal. 2013. J. Hepatol. Mar. 58(3), 593-608).

La alternativa al trasplante es la terapia celular. Desde hace más de 30 años se llevan a cabo trasplantes de hepatocitos y muchos ensayos clínicos se han dirigido en esta línea para tratar muchas enfermedades hepáticas (Muraca, 2011. Digestive and Liver Disease, 43 (3), 180-187). Sin embargo, el trasplante de células de hígado tiene problemas prácticos: escasez de donantes, riesgo de rechazo, la baja viabilidad de los hepatocitos (sólo el 30% sobreviven en el trasplante) y la incapacidad de

mantener y amplificar los cultivos de células (Wu et al., 2008. Hepatology 47 (1) 279- 287).

Actualmente y teniendo en cuenta los antecedentes, se está trabajando en el desarrollode terapias alternativas que se centren en el uso de células madre para reparar y regenerar hígados lesionados (Merionef al., 2010. Semin. Liver Dis. 30(4): 411-421; Tuttle-Newhall et al., 2005.CurrProbISurg 42(3): 144-183). En los últimos años la información conocida acerca de las células madre se ha incrementado de manera notable y se cree que estas células podrían actuar como tratamiento para contribuir a la regeneración de hígados lesionados. Las células madre embrionarias, iPS o adultas han sido diferenciadas in vitro hasta hepatocitos. Otros estudios in vivo también han demostrado los efectos de la infusión de células madre en distintas lesiones hepáticas.

Sin embargo, existen muchos interrogantes aún sin resolver como por ejemplo, cuál es la mejor fuente de células madre para llevar a cabo las terapias hepatológicas o cuáles son los mecanismos que permiten que estas células ejerzan efectos hepatoprotectores. Tampoco está muy claro si lo efectos beneficiosos producidos por estas células madre son debidos a su anclaje en el hígado o a la liberación de su contenido intracelular.

Los resultados actuales apuntan que el mejor tipo de células madre para el trasplante hepático son las células madre mesenquimales (MSC). Las MSC presentan diversas ventajas que convienen resaltar: son relativamente fáciles de obtener, tienen un amplio potencial de diferenciación hacia muchos tipos de células, se pueden obtener del mismo paciente y sin modificaciones genéticas y son muy resistentes a daño oxidativo.

Las MSC pueden formar hepatocitos in vitro (Aurich etal., 2009. Gut 58 (4), 570-581) y poseen la capacidad de secretar factores solubles que estimulan la regeneración tisular (Caplan et al., 2006. J. Cell. Biochem. 98, 1076-1084). En un modelo experimental de fibrosis se ha demostrado que el trasplante de MSC puede reducir el daño y restaurar la funcionalidad hepática (Cho et al., 2011. Liver Inti. 31 (7), 932- 939).Los estudios en modelos animales han revelado que el efecto del trasplante de hepatocitos derivados de MSC, por vía intravenosa hacia el hígado, son beneficiosos

Hasta el momento sólo se han realizado estudios en pacientes en fase terminal de enfermedad hepática causada por hepatitis B, hepatitis C y fibrosis alcohólica. Los resultados apuntan que la inyección de MSC puede utilizarse para el tratamiento terminal ya que los resultados muestran efectos clínicos relevantes (Kharaziha et al. 2009. Europea Jornal of Gastroenterología and Hepatology 21(10), 1199-1205).

Aunque existan muchos estudios experimentales y clínicos que demuestran un aumento en la regeneración hepática después del tratamiento con MSC, no están claros los mecanismos que promueven este efecto hepatoprotector ni las estrategias para encontrarlos. Las MSC podrían diferenciarse hasta hepatocitos funcionales y secretar una amplia variedad de factores de crecimiento y citoquinas con los que disminuir la respuesta inflamatoria, reducir la apoptosis de hepatocitos y finalmente, mejorar la funcionalidad hepática.

Sin embargo, la administración de células madre mesenquimales en un organismo, tiene numerosos problemas:

Así, cuando las células administradas proceden del mismo individuo, es decir, trasplante autólogo, los principales problemas están relacionados con el manejo de las mismas y con la optimización de la dosis. Además, las células pueden ser de difícil control y existe la posibilidad de generar otros problemas, como por ejemplo la generación de tumores (Koh y Kang, 2012. EMBO Rep. May, 13(5): 412-422)

Por otro lado, cuando las células administradas proceden de otro individuo, es decir, trasplante alogénico, aparecen problemas asociados a la compatibilidad y otros que pueden aparecer en el proceso de inmunosupresión del receptor. Las MSC tienen propiedades inmunomoduladoras por lo que están indicadas para prevenir y reducir el rechazo. Sin embargo el uso o la terapia con este tipo de células ha sido relacionado con la formación de tumores (Mishra et al., 2008. CancerResearch. 68 (11), 4331-4339).

Parte de los efectos desencadenados por las MSC se deben a las interacciones célula-célula promovidas por las proteínas de membrana. A través de la sonicación celular podemos Usar las MSC y tras centrifugación obtener el contenido intracelular

desprovisto de proteínas de membrana. El uso exclusivo del contenido intracelular de las células madre mesenquimales, ayudaría a evitar estos problemas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Un aspecto de la invención se refiere aluso del contenido intracelular de una célula madre mesenquimal aislada en la elaboración de un medicamento. Alternativamente, se refiere al contenido intracelular de una célula madre mesenquimal aislada para su uso como medicamento. En una realización preferida, la célula madre mesenquimal aislada es una célula humana.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso del contenido intracelular de una célula madre mesenquimal aislada en la elaboración de un medicamento para la reparación y regeneración de órganos y tejidos. Alternativamente se refiere al contenido intracelular de una célula madre mesenquimal aislada para la reparación y regeneración de órganos y tejidos. Una realización preferida de este aspecto se refiere al uso del contenido intracelular de una célula madre mesenquimal aislada en la elaboración de un medicamento para la reparación y regeneración del hígado, o alternativamente, al contenido intracelular de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1.- El uso del contenido intracelular de una célula madre mesenquimal aislada en la elaboración de un medicamento para la reparación y/o regeneración del hígado.

2.- El uso del contenido intracelular de una célula madre mesenquimal aislada en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del daño hepático.

3 - El uso del contenido intracelular de una célula madre mesenquimal aislada según la reivindicación anterior, donde el daño hepático es daño hepático agudo.

4 - El uso del contenido intracelular de una célula madre mesenquimal aislada según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la célula madre mesenquimal aislada es una célula humana.

5.- Una composición que comprende el contenido intracelular de células madre mesenquimales.

6.- La composición según la reivindicación 5, donde la célula madre mesenquimal aislada es una célula humana.

7.- La composición según cualquiera de las reivindicaciones 5-6, donde la composición es una composición farmacéutica.

8.- La composición según cualquiera de las reivindicaciones 5-7, que además comprende excipientes farmacéuticamente aceptables.

9.- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 5-8 en la elaboración de un medicamento para la reparación y/o regeneración del hígado.

10.- El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 5-8 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del daño hepático.

11.- El uso de una composición según la reivindicación anterior, donde el daño hepático es daño hepático agudo.