Compuestos y métodos para el tratamiento del cáncer.

Una forma cristalina de un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

**Fórmula**

en donde el punto de fusión de la forma cristalina del compuesto está en el intervalo de 160 a 220 ºC.

Compuestos y métodos para el tratamiento del cáncer Campo de la invención

La presente invención se refiere de forma general al campo de los tratamientos contra el cáncer. Más particularmente, proporciona compuestos orgánicos de arsénico y métodos para su uso en el tratamiento de cánceres tales como leucemia y tumores sólidos.

Antecedentes de la invención

A pesar del progreso en el tratamiento de la leucemia, la mayoría de pacientes adultos con leucemia siguen muriendo debido a la evolución de la enfermedad. El trióxido de arsénico, un compuesto inorgánico, ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes con leucemia promielocítica aguda (LPA) recidiva o resistente al tratamiento y está siendo evaluado como tratamiento para otros tipos de leucemia. Los datos preliminares procedentes de China y la experiencia reciente en los Estados Unidos, sin embargo, sugieren un papel del trióxido de arsénico también en otros cánceres hematológicos. En consecuencia, la actividad del trióxido de arsénico como agente contra la leucemia está siendo investigada en la actualidad en muchos tipos de leucemia. Aunque los resultados parecen favorables en lo que respecta a la tasa de respuesta de algunos de los tipos de leucemia que se están investigando, la toxicidad sistémica el trióxido de arsénico es un problema (Soignet et al., 1999; Wierniket al., 1999; Geissler et al., 1999; Rousselot et al., 1999).

El documento WO 03/057012 A2 describe compuestos de arsénico con propiedades antineoplásicas y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos. Sin embargo, estos compuestos no se encuentran en forma cristalina y en un nivel de pureza elevado.

El único compuesto orgánico de arsénico (AO) fabricado para uso humano, melarsoprol, se ha evaluado para determinar su actividad antileucémica (documentos WO9924029, EP1002537). Lamentablemente, este compuesto es demasiado tóxico para pacientes con leucemia a las concentraciones utilizadas para el tratamiento de la tripanosomiasis. Por tanto, existe necesidad de identificar derivados de arsénico que se pueden utilizar para el tratamiento de neoplasias hematológicas y del cáncer en general, que tengan una actividad similar o mayor y una toxicidad inferior a la del trióxido de arsénico.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos orgánicos de arsénico con propiedades anticancerosas. En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos que tienen una estructura de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

O

(I)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que el punto de fusión del compuesto en su forma cristalina es mayor de 160 2C.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona numerosos compuestos de arsénico.

En determinadas realizaciones, los compuestos de arsénico de la presente invención son una forma cristalina de un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

o

Mev

.C02H

Me

o co2h

(I)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que el punto de fusión del compuesto en su forma cristalina es mayor de 160 2C, preferentemente mayor de 170 2C, de forma más preferente mayor de 180 2C. De acuerdo con la presente invención, el punto de fusión del compuesto en su forma cristalina está en el intervalo comprendido entre aproximadamente 160 - 220 2C, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 180 - 220 2C, más preferentemente en el intervalo de aproximadamente 185 - 195 2C. En determinadas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) está prácticamente exento de clorhidrato de piridina.

Cuando está presente un centro quiral, todas las formas isoméricas están comprendidas en el alcance de la invención. Teniendo en cuenta la estereoquímica, se siguen las reglas de Cahn-Ingold-Prelog para determinar la estereoquímica absoluta. Estas reglas se describen, por ejemplo, en Organic Chemistry, Fox y Whitesell; Jones and Bartlett Publishers, Boston, MA (1994); Sección 5-6, pág. 177-178.

La invención también es adecuada para un método para la síntesis de un compuesto de fórmula (II)

X es S o Se, preferentemente S;

W es O, S, o (R)(R), donde cada caso de R es independientemente H o un alquilo C1-2, preferentemente O o (R)(R); n es 0 o 1, preferentemente 1;

R1 y R2 son independientemente alquilo Cmo, preferentemente Ri y R2 se seleccionan independientemente de metilo, etilo, propilo, e isopropilo;

R3 es -H o alquilo Co-6-COOR6;

R3' es H, amino, ciano, halógeno, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxilo, alquilo C1-10, alquenilo C1-10, o alquinilo Cmo, preferentemente H;

R4 es -OH, -H, -CH3, -OC(0)aralquilo Cmo, -OC(0)alquilo Cmo, -OC(0)arilo, o una glutamina;

R5 es -OH, ciano, alcoxi Cmo, amino, O-aralquilo, -OC(0)aralquilo Cmo, -OC(0)alquilo Cmo, -OC(0)arilo, o un

sustituyente glicina; y

R6 es H o alquilo Cmo, preferentemente H,

en la que un compuesto que tiene la estructura de la fórmula

r2 R3 R 3 W

(II)

en la que

(R1)(R2)AsCI

se hace reaccionar con un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (III)

R4

r3 R3' W

en la que

R3 es -H o alquilo Co-6-COOR6;

R3' es H, amino, ciano, halógeno, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, carboxilo, alquilo Cmo, alquenilo Ci-io, o alquinilo Cmo, preferentemente H;

R4 es -OH, -H, -CH3, -OC(0)aralquilo Cmo, -OC(0)alquilo Cmo, -OC(0)arilo, o un sustituyeme glutamina;

R5 es -OH, ciano, alcoxi Cmo, amino, O-aralquilo, -ÓC(0)aralquilo Cmo, -OC(0)alquilo Cmo, -OC(0)arilo, o un

sustituyeme glicina; y

R6 es H o alquilo Cmo, preferentemente H;

en un disolvente acuoso o alcohólico para proporcionar un compuesto de fórmula (I).

Un ejemplo de este tipo de transformación se muestra en el Ejemplo 2.

La invención también es adecuada de forma que en determinadas realizaciones, un compuesto de fórmula

en la que R1 y R2 son independientemente alquilo Cmo, preferentemente R1 y R2 se seleccionan independientemente de metilo, etilo, propilo, e isopropilo; se hace reaccionar con un compuesto que tiene la estructura de la fórmula

en un sistema disolvente acuoso o alcohólico para proporcionar un compuesto de fórmula (I). En determinadas de estas realizaciones preferidas, el sistema disolvente comprende agua y etanol. En determinadas realizaciones, la relación entre agua y etanol (v/v) está comprendida entre aproximadamente 4:1 y 1:4, preferentemente entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 1:2. En determinadas de estas realizaciones preferidas, la relación entre agua y etanol (v/v) es de aproximadamente 1:1. Preferentemente, los compuestos se hacen reaccionar en presencia de piridina.

La invención también es adecuada para un método para purificar un compuesto de fórmula (II) premezclado con clorhidrato de piridina, que comprende

(a) combinar el compuesto de fórmula (II) con suficiente etanol para formar una suspensión,

(b) agitar la suspensión durante un periodo de tiempo, y

(c) filtrar la suspensión.

En determinadas realizaciones, un compuesto de fórmula (II) premezclado con clorhidrato de piridina se suspende en etanol, 200 pf., preferentemente bajo atmósfera de nitrógeno.

En determinadas realizaciones, la suspensión se agita de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. En algunas realizaciones preferidas, la suspensión se agita de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 horas, de forma más preferente de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 horas.

En determinadas realizaciones, la filtración comprende adicionalmente el lavado. En determinadas realizaciones, el lavado se realiza con etanol. En determinadas de estas realizaciones preferidas, el lavado se realiza con etanol y otro disolvente orgánico polar, preferentemente acetona.

En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (II) es

(R1)(R2)AsCI

O

O C02H

o

La invención es un método para un método para la síntesis de un compuesto de fórmula (CH3)2AsCI

de una manera similar a la mostrada en el Ejemplo 1, en la que un compuesto que tiene una estructura de fórmula (CH3)2As(0)0H

se disuelve en una solución ácido de agua/ácido clorhídrico y se añade lentamente ácido hipofosforoso a la solución.

La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un diluyente o un vehículo o un excipiente... [Seguir leyendo]

1. Una forma cristalina de un compuesto que tiene una estructura de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

2. Una preparación de una forma cristalina de un compuesto de la reivindicación 1, en donde la preparación incluye menos del 5 % en peso de clorhidrato de piridina.

3. Una preparación de la reivindicación 2, en donde la preparación está sustancialmente exenta de clorhidrato de piridina.

4. Un compuesto o una preparación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como medicamento, en donde el compuesto se proporciona en forma de una composición que comprende además un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.

5. El compuesto o la preparación para el uso de la reivindicación 4, en donde la composición es una solución acuosa que tiene un pH comprendido en el intervalo de 4 a 7.

6. Un compuesto o una preparación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como medicamento junto con uno o más agentes o terapias adicionales seleccionados entre un agente quimioterapéutico o una terapia seleccionados entre cisplatino (CDDP), carboplatino, procarbazina, mecloretamina, ciclofosfamida, camptotecina, ifosfamida, melfalano, clorambucilo, busulfan, nitrosourea, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina, plicomicina, mitomicina, etopósido (VP16), tamoxifeno, raloxifeno, agentes que se unen a receptores de estrógenos, taxol, gemcitabina, navelbina, inhibidores de la proteína farnesil transferasa, transplatino, 5-fluorouracilo, vincristina, vinblastina y metotrexato, o cualquier análogo o variante derivada de los mismos, agente inmunoterapéutico o terapia tal como un anticuerpo que está opcionalmente conjugado a un fármaco o una toxina seleccionados entre un agente quimioterapéutico, radionucleótido, cadena de ricina A, toxina del cólera y toxina de la tosferina, o terapia génica.

7. Un compuesto o una preparación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como medicamento para tratamiento del cáncer.

8. El compuesto o la preparación para el uso de la reivindicación 7, en donde el cáncer es un tumor sólido o un cáncer hematológico.

9. El compuesto o la preparación para el uso de la reivindicación 8, en donde dicho cáncer es de cerebro, pulmón, hígado, bazo, riñón, ganglios linfáticos, intestino delgado, páncreas, células sanguíneas, hueso, colon, estómago, mama, endometrio, próstata, testículo, ovario, sistema nervioso central, piel, de cabeza y cuello, esófago, cáncer de la médula ósea, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, mielodisplasia, enfermedad mieloproliferativa o leucemia resistente o leucemia promielocítica aguda.

10. El compuesto o la preparación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde dichos compuesto o preparación son para administración diaria.

11. El compuesto o la preparación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 o 10, en donde dichos compuesto o preparación son para su administración mediante inyección.

12. Un compuesto o una preparación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como medicamento para tratamiento del cáncer, en donde el compuesto o la preparación se combinan con uno o más agentes o terapias adicionales seleccionados entre un agente quimioterapéutico o una terapia seleccionados entre cisplatino (CDDP), carboplatino, procarbazina, mecloretamina, ciclofosfamida, camptotecina, ifosfamida, melfalano, clorambucilo, busulfan, nitrosourea, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina, plicomicina, mitomicina, etopósido (VP16), tamoxifeno, raloxifeno, agentes que se unen a receptores de estrógenos, taxol, gemcitabina, navelbina, inhibidores de la proteína farnesil transferasa, transplatino, 5-fluorouracilo, vincristina, vinblastina, y

Me O C02H

(I)

en donde el punto de fusión de la forma cristalina del compuesto está en el intervalo de 160 a 220 2C.

metotrexato, o cualquier análogo o variante derivados de los mismos, una radioterapia seleccionada entre rayos y, rayos X y radioisótopos, agente inmunoterapéutico o terapia tal como un anticuerpo que está opcionalmente conjugado a un fármaco o una toxina seleccionados entre un agente quimioterapéutico, radionucleótido, cadena de ricina A, toxina del cólera y toxina de la tosferina, terapia génica o cirugía.

13. El compuesto o la preparación para el uso de la reivindicación 12, en donde el cáncer es un tumor sólido o un cáncer hematológico.

14. El compuesto o la preparación para el uso de la reivindicación 13, en donde el cáncer es cáncer de cerebro, 10 pulmón, hígado, bazo, riñón, ganglios linfáticos, intestino delgado, páncreas, células sanguíneas, hueso, colon,

estómago, mama, endometrio, próstata, testículo, ovario, sistema nervioso central, piel, cabeza y cuello, esófago, cáncer de la médula ósea, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, mielodisplasia, enfermedad mieloproliferativa o leucemia resistente o leucemia promielocítica aguda.

15. El compuesto o la preparación para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en donde el uno o

más agentes o terapia son para su administración en aproximadamente 1 hora antes o después de administrar el compuesto o la preparación.