Compuestos para el tratamiento del cáncer.

Compuestos para el tratamiento del cáncer.

La presente invención se refiere a una composición que comprende β

-criptoxantina y oxaliplatino y a un kit que comprende una composición que comprende β-criptoxantina y una composición que comprende oxaliplatino. La invención también se refiere a los usos de la composición y kit de la invención para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer y al uso de β-criptoxantina para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer en un sujeto que padece cáncer y que está siendo tratado con oxaliplatino. La invención se refiere también a métodos in vitro para seleccionar una terapia para el tratamiento de cáncer y a métodos para seleccionar un sujeto que padece cáncer que comprenden determinar el nivel de expresión de ΔNp73 en una muestra del sujeto y comparar el nivel de expresión obtenido con un valor de referencia.

Compuestos para el tratamiento del cáncer

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCiÓN

La presente invención se encuadra, en general, dentro del campo de tratamiento de enfermedades, concretamente cáncer. En particular, la invención se relaciona con una composición que comprende oxaliplatino y j3-criptoxantina, con kits que comprenden, por separado, una composición que comprende oxaliplatino y una composición que comprende j3-criptoxantina, y con sus aplicaciones, así como con el empleo de 13criptoxantina con fines terapéuticos, en concreto, en el tratamiento del cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN

La incidencia global prevista de cáncer para la población española en el año 2.015 es de 222.069 personas (136.961 varones y 85.108 mujeres) , siendo el tipo más frecuente el cáncer colorrectal, por delante, en términos globales, del cáncer de pulmón y del cáncer de mama.

El cáncer de colon o cáncer colorrectal (CCR) constituye un problema sanitario importante en España y en el resto de los paises de la Unión Europea (UE) , diagnosticándose cada semana más de 500 nuevos pacientes con esta enfermedad. Aunque el CCR puede presentarse a cualquier edad , más del 90% de los pacientes tienen más de 40 años; a partir de esa edad, el riesgo se duplica cada diez años.

Además de la edad, existen otros factores de alto riesgo, entre ellos, antecedentes familiares de CCR y pólipos, y antecedentes personales de colitis ulcerosa, pólipos en el colon o cáncer en otros órganos, especialmente cáncer de mama o de útero.

En la última década se ha asistido a una mejoría del pronóstico asociado al CCR

debido al avance en el conocimiento de los mecanismos que participan en el desarrollo y la progresión del CCR, a la identificación de muchos de los factores genéticos implicados en la caracterización de la historia natural de esta neoplasia, al establecimiento de diversas estrategias preventivas, y a la introducción de nuevas estrategias terapéuticas.

El tratamiento curativo de estos pacientes implica cirugía y/o quimioterapia. Para pacientes con enfermedad avanzada, la quimioterapia paliativa se administra con frecuencia y puede mejorar significativamente la calidad de vida y la supervivencia total de los pacientes. Durante más de cuatro décadas el análogo de pirimidina 5

fluorouracilo (S-FU) ha sido el método de referencia para el tratamiento del CCR. Sin embargo, sólo alrededor del 20% de los pacientes que sufren CCR se benefician del tratamiento con S-FU , bien como terapia adyuvante o bien como terapia para el tratamiento de la enfermedad avanzada (Moertel CG, et a!., Ann Intem Med 1995; 122: 321-6; Pelrelli N, el al., J Clin Onco11989; 7: 1419-26) .

Recientemente, se han aprobado agentes quimioterapéuticos adicionales para el tratamiento de estos pacientes y son ahora de uso común. Estos incluyen el inhibidor de la topoisomerasa I irinotecán, el compuesto de platino oxaliplatino y anticuerpos monoclonales contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . Estos nuevos agentes han aumentado el porcentaje de pacientes con enfermedad avanzada con una respuesta objetiva hasta aproximadamente el 50% y una mejora modesta pero significativa en su supervivencia total.

El oxaliplatino (la tercera generación de drogas quimioterápicas basadas en el platino) es una droga de primera línea de elección en el tratamiento del CCR. Es un potente inhibidor de la síntesis de ADN que utiliza como ligando portador el 1, 2-diaminociclohexano. El uso de este fármaco antitumoral tiene un impacto positivo en el pronóstico de estos pacientes, pero puede inducir diversos efectos secundarios. Uno de los efectos secundarios más limitantes en el uso del oxaliplatino es su acumulación en el sistema nervioso y la consecuente inducción de neurotoxicidad. Dichos efectos secundarios reducen la calidad de vida y hacen necesario reducir la dosis de oxaliplatino, reduciéndose por tanto la eficacia del tratamiento.

Una estrategia para reducir la toxicidad consiste en el uso de infusiones de calcio y magnesio que reducen la neurotoxicidad del oxaliplatino. Sin embargo, diversos estudios han demostrado que esta estrategia no presenta la efectividad deseada (Gamelin L. et aL, Journal of Clinical Oncology, vol. 26, no. 7, pp. 1188-1189, 2008) .

Distintos autores apoyan la necesidad de investigar estrategias alternativas que permitan reducir la dosis acumulada de oxaliplatino (Stein y col., Expert Opon.

Pharmaeother. (20t2) 13 (1) :125-137, 2012) , por lo que seria conveniente identificar compuestos que actúen de manera sinérgica con oxaliplatino, y, por tanto, que permitieran reducir la dosis de oxaliplatino a administrar.

s Aunque el oxaliplatino parece tener actividad aditiva o sinérgica en combinación con muchos agentes antitumorales en modelos preclínicos , algunas combinaciones no han mostrado efectos in vivo o están asociadas en ocasiones con un incremento de toxicidad .

10 15 Se han descrito diversos compuestos que actúan de manera sinérgica con oxaliplatino; sin embargo, algunos de esos compuestos no son útiles in vivo, como sucede con la curcumina (Li L. et al., Mol Gancer Ther April 2007 6; 127) . En otros casos, tan sólo se ha demostrado un efecto sinérgico in vitro, como, por ejemplo, con los fármacos endostar (Jin F. et al., PLoS One. 2012;7 (10) :e47161) , decitabina (Flis S. et al. , Cancer Gell International 2009, 9:10) o sulindaco (Flis S. et al., Anticancer Research Januar y 2009 vol. 29 no. 1 435-441) .

20 25 En otros casos, los ensayos realizados con compuestos que actúan de manera sinérgica con oxaliplatino parecen no ser reproducibles ya que no se observa el efecto sinérgico en algunas de las líneas celulares analizadas; este es el caso de , por ejemplo, el dasatinib, un inhibidor de la familia Src, que actúa de manera sinérgica con el oxaliplatino solo en algunas de las líneas celulares de adenocarcioma de colon (Kopetz S. et al., Caneer Res May 1, 2009 69; 3842) Y del eetuximab que, en combinación con oxaliplatino, tiene un efecto sinérgico en la línea celular de carcinoma de colon HGT-8 pero que no es efectivo en otra línea celular de carcinoma de colon (HCT-116) (Balin-Gauthier D. et al., Proe Amer Assoe Caneer Res, Volume 47, 2006) .

30 Por tanto, existe la necesidad de identificar nuevos compuestos capaces de potenciar el efecto antitumoral de oxaliplatino in vivo. COMPENDIO DE LA INVENCiÓN

35 En un aspecto, la invención oxaliplatino y ¡3-criptoxantina. se relaciona con una composición que comprende

En otro aspecto, la invención se relaciona con un kit que comprende, por separado, una composición que comprende oxaliplatino y una composición que comprende [3criptoxantina. En una realización particular, dicho kit permite la administración conjunta o separada, simultanea o secuencial, de dichas composiciones.

En otro aspecto, la invención se relaciona con el uso de [3-criptoxantina, o de dicha composición, o de dicho kit, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

En otro aspecto, la invención se relaciona con el uso de [3-criptoxantina para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cancer en un sujeto que padece cáncer y que esta siendo tratado con oxaliplatino.

En otro aspecto, la invención se relaciona con un método in vitro para seleccionar una 15 terapia para el tratamiento del cancer que padece un sujeto que comprende: i) determinar el nivel de expresión de .6.Np73 en una muestra procedente de dicho sujeto, y ii) comparar el nivel de expresión de LlNp73 obtenido en la etapa i) con un valor de referencia,

en donde si el nivel de expresión de D ..Np73 está incrementado con respecto a dicho valor de referencia, entonces se selecciona una terapia que comprende [3criptoxantina.

En otro aspecto, la invención se relaciona con un método in vitro para seleccionar una 25 terapia para el tratamiento del cancer que padece un sujeto y que está siendo tratado con oxaliplatino que comprende: i) determinar el nivel de expresión de .6.Np73 en una muestra procedente de dicho sujeto, y ii) comparar el nivel de expresión de L!.Np73 obtenido en la etapa i) con un valor

de referencia, en donde si el nivel de expresión de L!.Np73 esta incrementado con respecto a dicho valor de referencia, entonces se selecciona una terapia que comprende [3-criptoxantina para su administración a dicho sujeto que padece un cancer y que esta siendo tratado con oxaliplatino.

En otro aspecto, la invención se relaciona con un método in vitre para seleccionar un sujeto que padece cancer para una terapia que comprende ¡3-criptoxantina,... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende l3-criptoxantina y oxaliplatino.

s 2. Un kit que comprende a) una composición que comprende ~-criptoxantina y b)

una composición que comprende oxaliplatino.

3. Uso de l3-criptoxantina, o de una composición según la reivindicación 1, o de un

kit según la reivindicación 2, para la elaboración de un medicamento para el

10 tratamiento del cáncer en un sujeto.

4. Uso de l3-criptoxantina para la elaboración de un medicamento para el

tratamiento del cáncer en un sujeto que padece dicho cáncer y que está siendo

tratado con oxaliplatino.

15

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, en el que dicho sujeto

presenta un nivel de deltaNp73 (óNp73) incrementado respecto a un valor de

referencia.

20 6. Un método in vitro para seleccionar una terapia para el tratamiento del cáncer

que padece un sujeto que comprende:

i) determinar el nivel de expresión de deltaNp73 (óNp73) en una muestra

procedente de dicho sujeto, y

ii ) comparar el nivel de expresión de deltaNp73 (óNp73) obtenido en la

25 etapa i) con un valor de referencia,

en donde si el nivel de expresión de deltaNp73 (óNp73) está incrementado con

respecto a dicho valor de referencia, entonces se selecciona una terapia que

comprende l3-criptoxantina.

30 7. Método in vitro según la reivindicación 6, en el que dicha terapia que

comprende l3-criptoxantina comprende adicionalmente la administración de

oxaliplatino.

8. Un método in vitro para seleccionar una terapia para el tratamiento del cáncer

que padece un sujeto y que está siendo tratado con oxaliplatino que comprende: i) determinar el nivel de expresión de deltaNp73 (D.Np73) en una muestra procedente de dicho sujeto, y ii) comparar el nivel de expresión de deltaNp73 (.ó.Np73) obtenido en la etapa i) con un valor de referencia, en donde si el nivel de expresión de deltaNp73 (ó, Np73) está incrementado con respecto a dicho valor de referencia, entonces se selecciona una terapia que comprende j3-criptoxantina.

9. Un método in vitre para seleccionar un sujeto que padece cáncer para una terapia que comprende j3-criptoxantina, que comprende: i) determinar el nivel de expresión de deltaNp73 (óNp73) en una muestra procedente de dicho sujeto, y ii) comparar el nivel de expresión de deltaNp73 (óNp73) obtenido en la etapa i) con un valor de referencia, en donde si el nivel de expresión de deltaNp73 (~Np73) está incrementado con respecto a dicho valor de referencia, entonces se selecciona dicho sujeto para dicha terapia que comprende j3-criptoxantina.

10. Método in vitro según la reivindicación 9, en el que el tratamiento que comprende j3-criptoxantina comprende, adicionalmente, la administración de oxaliplatino.

11. Un método in vitro para seleccionar un sujeto que padece cáncer y que está siendo tratado con oxaliplatino para una terapia que comprende 13criptoxantina, que comprende: i) determinar el nivel de expresión de deltaNp73 (óNp73) en una muestra procedente de dicho sujeto, y ii) comparar el nivel de expresión de deltaNp73 (óNp73) obtenido en la etapa i) con un valor de referencia, en donde si el nivel de expresión de deltaNp73 (óNp73) está incrementado con respecto a dicho valor de referencia, entonces se selecciona dicho sujeto que padece cáncer y que está siendo tratado con oxaliplatino para dicha terapia que comprende j3-criptoxantina.

12. Método in vitro según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11 , en el que la muestra es una muestra de tumor o de exosomas.

S 10 13. Método in vitro según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, en el que la determinación del nivel de expresión de deltaNp73 (.1.Np73) comprende la cuantificación del ARN mensajero (ARNm) de dicho gen , o de un fragmento de dicho ARNm, o la cuantificación del ADN complementario (ADNc) de dicho gen, o de un fragmento de dicho ADNc.

15 14. Método in vitro según la reivindicación 13, en el que el nivel de expresión de deltaNp73 (llNp73) se cuantifica por medio de una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa o por medio de una matriz de ADN o de ARN o mediante técnicas de hibridación de nucleótidos.

20 15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, o método según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 14, en el que dicho cáncer es un tipo de cáncer cuyas células muestran un nivel incrementado de .1.Np73 con respecto a un valor de referencia.

25 16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, o método según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 14, en el que dicho cáncer es un tipo de cáncer seleccionado entre cáncer colorectal (CCR) , cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de pulmón , cáncer de tiroide, leucemia, y neuroblastoma.

30 17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, o método según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 14, en el que dicho cáncer es cáncer colorectal (CCR)

18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 Ó 15 a 17, o método según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 17, en el que la ¡3-criptoxantina es administrada por vía oral o parenteral.

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