Procedimiento para la preparación de tenofovir.

Un procedimiento para la preparación de tenofovir de Fórmula I, que comprende:**Fórmula**

a) hacer reaccionar 9-[2-

(R)-(hidroxi)-propil]-adenina (HPA) de Fórmula III**Fórmula**

con fosfonato de di-Alk-p-toluenosulfoniloxi-metilo en presencia de una base y una sal metálica representada por la Fórmula MX2, en donde "M" representa un catión metálico divalente y "X" representa haluro, acetato o trifluorometano- sulfonato, en un disolvente orgánico para obtener (R)-9-[2-(di-Alk-fosfono-metoxi)-propil]-adenina de Fórmula II; en donde "Alk" representa alquilo de C1-4;**Fórmula**

b) desalquilar el compuesto resultante de Fórmula II con un agente desalquilante para obtener tenofovir.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11008977.

Solicitante: Laurus Labs Private Limited.

Nacionalidad solicitante: India.

Dirección: 2nd Floor, Serene Chambers Road, No. 7, Banjara Hills Hyderabad 500034 AP INDIA.

Inventor/es: CHAVA,SATYANARAYANA, GORANTLA,SEETA RAMANJANEYULU, INDUKURI,VENKATA SUNIL KUMAR, JOGA,SREE RAMBABU.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/675 (que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fosfato de piridoxal)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS... > Compuestos que contienen elementos de los grupos... > C07F9/6561 (que contienen sistemas de dos o más heterociclos determinantes condensados entre ellos ó condensados con un carbociclo o un sistema carbocíclico común, con o sin otros heterociclos no condensados)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de tenofovir

La presente invención se refiere en general a un procedimiento para la preparación de tenofovir, un procedimiento para su conversión en tenofovir-disoproxil y sus sales farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que los contienen.

El tenofovir, también conocido como 9-[2-(R)-(fosfonometoxi)-propil]-adenina (PMPA), está representado por la siguiente estructura de Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

(I)

El tenofovir que está aprobado para su uso comercial en forma de sal del ácido fumárico de tenofovir-disoproxil, conocido químicamente como fumarato de 9-[(R)-2-[[bis[[(isopropoxicarbonil)-oxi]-metoxi]-fosfinil]-metoxi]-propil]- adenina, está representado por la siguiente estructura de Fórmula:

**(Ver fórmula)**

El fumarato de tenofovir-disoproxil es un agente antiviral muy potente y está disponible en el mercado bajo la marca VIREAD®en forma de comprimidos para vía oral de 300 mg y en combinación con otros agentes antivirales.

La publicación de patente WO 94/03467 (en lo sucesivo "la publicación 467") describe un procedimiento para la preparación de tenofovir por reacción de 9-[2-(R)-(hidroxi)-propil]-N-benzo¡laden¡na con fosfonato de di(2-propil)-p- toluenosulfoniloxi-metilo en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, en dimetilformamida seguido por desalquilaron con bromo-trimetil-silano en acetonitrilo.

La patente de EE.UU. N°. 5.733.788 (en lo sucesivo "la patente 788") describe un procedimiento para la preparación de tenofovir por reacción de 9-[2-(R)-(hidroxi)-propil]adenina con fosfonato de dietil-p-toluenosulfoniloxi-metilo en presencia de hidruro de litio en dimetilformamida seguido por desalquilaron con bromo-trimetil-silano.

La patente de EE.UU. N° 5.922.695 ("en lo sucesivo "la patente 695") describe un procedimiento para la preparación de tenofovir por reacción de 9-[2-(R)-(hidroxi)-propil]-adenina con fosfonato de dietil-p-toluenosulfoniloxi-metilo y una base alcóxido de litio, tal como terc-butóxido de litio, en tetrahidrofurano seguido por desalquilaron con bromo- trimetil-silano.

La patente de EE.UU. N° 7.390.791 ("en lo sucesivo "la patente 791") describe un procedimiento para la preparación de tenofovir por reacción de 9-[2-(R)-(hidrox¡)-prop¡l]-adenina con fosfonato de dietil-p-toluenosulfoniloxi-metilo en presencia de alcóxidos de magnesio, tales como isopropóxido de magnesio y terc-butóxido de magnesio, en dimetilformamida seguido por desalquilaron con bromo-trimetil-silano.

Las desventajas asociadas a los procedimientos de la "publicación 467" y de "la patente 788" son el uso de una base fuerte sola, tales como hidruro de sodio e hidruro de litio que da como resultado una baja conversión del material de partida, que conduce a la formación de subproductos no deseados y bajos rendimientos de productos.

La patente 695 y la patente 791 describen el uso de bases alcóxidos metálicos muy costosas, tales como terc- butóxido de litio, isopropóxido de magnesio y terc-butóxido de magnesio; que a su vez dan como resultado un aumento en el coste de fabricación.

Sería deseable proporcionar un procedimiento para la preparación de tenofovir, que sea sencillo y rentable; y un procedimiento para su uso en la preparación de fumarato de tenofovir-disoproxil de una manera conveniente, rentable y a escala comercial.

La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de tenofovir, que implica el uso de una base y una sal metálica para la conversión de 9-[2-(R)-(hidroxi)-propil]-adenina en tenofovir. El procedimiento de la presente invención puede ser realizado a escala industrial, y también puede llevarse a cabo sin sacrificio del rendimiento global.

La presente invención abarca un procedimiento para la preparación de tenofovir y su conversión en tenofovir- disoproxil o en una de sus sales farmacéuticamente aceptables con alto rendimiento y calidad del producto.

La presente invención proporciona un procedimiento para preparar tenofovir, que comprende:

a) hacer reaccionar 9-[2-(R)-(hidroxi)-propil]-adenina (HPA) de Fórmula III

**(Ver fórmula)**

Fórmula III

con fosfonato de di-Alk-p-toluenosulfoniloxi-metilo en presencia de una base y una sal metálica de Fórmula MX2, en donde "M" representa un catión metálico divalente y "X" representa haluro, acetato o trifluorometano-sulfonato, en un disolvente orgánico para obtener (R)-9-[2-(di-Alk-fosfonometoxi)-propil]-adenina de Fórmula II,

**(Ver fórmula)**

b) desalquilar el compuesto resultante de Fórmula II con un agente desalquilante adecuado para obtener tenofovir.

De acuerdo con una primera realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar tenofovir, que comprende:

a) hacer reaccionar 9-[2-(R)-(hidroxi)-propil]-adenina (HPA) de Fórmula III con fosfonato de di-Alk-p-tolueno- sulfoniloxi-metilo en presencia de una base y una sal metálica, en un disolvente orgánico para obtener (R)-9-[2- (di- Alk-fosfonometoxi)-propil]-adenina de Fórmula II,

en donde "alk" representa alquilo de C1-4;

en donde la base se selecciona del grupo que consiste en hidróxidos de metales alcalinos, hidruros de metales alcalinos, bases de amidas, alcóxidos de metales alcalinos y compuestos de alquil-litio;

en donde la sal metálica está representada por la Fórmula MX2, en donde "M" representa un catión metálico divalente seleccionado de zinc, berilio, magnesio, calcio, estroncio y bario; "X" representa haluro, acetato o trifluorometano- sulfonato;

en donde el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en amidas, éteres, hidrocarburos aromáticos y nitrilos;

b) desalquilar el compuesto resultante de Fórmula II con un agente desalquilante adecuado para obtener tenofovlr; en donde el agente desalquilante se selecciona de haluros de trialquil-sllllo, tales como cloro-trlmetll-sllano, bromo- trlmetil-silano y yodo-trlmetil-silano y similares; ácido bromhfdrico y ácido metano-sulfónlco.

De acuerdo con una segunda realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar tenofovlr, que comprende:

a) hacer reaccionar 9-[2-(R)-(hidroxi)-propil]-adenina (HPA) de Fórmula III con fosfonato de di-Alk-p-tolueno- sulfoniloxi-metilo en presencia de un complejo de alquil-metal de Fórmula R1-MX en un disolvente orgánico para obtener (R)-9-[2-(di-Alk-fosfonometoxi)-propil]-adenina de Fórmula II,

en donde "alk" representa alquilo de Ci_4;"R1" representa alquilo de Ci_8de cadena lineal o ramificada; "M" representa un catión metálico divalente seleccionado de berilio, magnesio, calcio, estroncio y bario; y "X" representa haluro, acetato o trifluorometano-sulfonato

en donde el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en amidas, éteres, hidrocarburos aromáticos y nitrilos;

b) desalquilar el compuesto resultante de Fórmula II con un agente desalquilante adecuado para obtener tenofovir; en donde el agente desalquilante se selecciona de haluros de trialquil-sililo, tales como cloro-trimetil-silano, bromo- trimetil-silano y yodo-trimetil-silano y similares; ácido bromhídrico y ácido metano-sulfónico.

De acuerdo con una tercera realización, la presente invención proporciona tenofovir en forma sólida caracterizado por un patrón de difracción de rayos X por polvo (XRPD) sustancialmente de acuerdo con la Figura 1.

De acuerdo con una cuarta realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar tenofovir- disoproxil o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende: obtener tenofovir de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 1 y convertir el tenofovir en un éster de tenofovir-disoproxil... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

Un procedimiento para la preparación de tenofovir de Fórmula I, que comprende:

nh2

N'

'N

O

\\y

P-

O------/

ch3

Fórmula I

OH

'OH

a) hacer reaccionar 9-[2-(R)-(hidroxi)-propil]-adenina (HPA) de Fórmula III

**(Ver fórmula)**

Fórmula III

con fosfonato de di-Alk-p-toluenosulfonlloxI-metilo en presencia de una base y una sal metálica representada por la Fórmula MX2, en donde "M" representa un catión metálico divalente y "X" representa haluro, acetato o trlfluorome- tano-sulfonato, en un disolvente orgánico para obtener (R)-9-[2-(di-Alk-fosfono-metoxi)-propll]-aden¡na de Fórmula II;

**(Ver fórmula)**

en donde "Alk" representa alquilo de Ci_4;

b) desalquilar el compuesto resultante de Fórmula II con un agente desalquilante para obtener tenofovir.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde el alquilo de C-Mse selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, butilo, isopropllo e ¡sobutllo.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, en donde la base se selecciona del grupo que consiste en h¡- 15 dróxidos de metales alcalinos, hidruros de metales alcalinos, bases de amida, alcóxidos de metales alcalinos y compuestos de alquil-litio.

4. El procedimiento de la reivindicación 3, en donde la base se selecciona del grupo que consiste en hidruro de sodio, hidruro de litio, amiduro sódico, amiduro potásico, dimetil-amiduro sódico, metóxido de sodio y butil-litio.

5. El procedimiento de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el catión metálico divalente se selecciona del grupo que consiste en zinc, berilio, magnesio, calcio, estroncio y bario.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que el catión metálico divalente es magnesio.

7. El procedimiento de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el haluro se selecciona del grupo que consiste en

fluoruro, bromuro, cloruro y yoduro.

8. El procedimiento de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en amidas, éteres, hidrocarburos aromáticos y nitrilos.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el disolvente orgánico se selecciona de dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, N-metil-pirrolidinona, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo y sus mezclas.

10. El procedimiento de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la etapa (a) se realiza a una temperatura de aproximadamente 35°C a aproximadamente la temperatura de reflujo, preferiblemente la temperatura es de aproximadamente 70°C a aproximadamente 85°C.

11. El procedimiento de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el agente desalquilante se selecciona de haluros

de trialquil-sililo, tal como cloro-trimetil-silano, bromo-trimetil-silano y yodo-trimetil-silano; ácido bromhldrico o ácido

metano-sulfónico.

12. El procedimiento de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende además convertir el tenofovir en tenofovir- disoproxil o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

13. El procedimiento de la reivindicación 12, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es fumarato de teno- fovir-disoproxil, que comprende:

a) proporcionar una solución de tenofovir obtenido por el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11,

b) tratar la solución de la etapa a) con carbonato de clorometilo e isopropilo,

c) salinizar con ácido fumárico,

d) aislar el fumarato de tenofovir-disoproxil.

14. El procedimiento de la reivindicación 12, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es fumarato de tenofovir-disoproxil, que comprende:

a) hacer reaccionar 9-[2-(R)-(hidroxi)-propil]-adenina (HPA) con fosfonato de dietil-p-tolueno-sulfoniloxi-metilo en presencia de una base seleccionada de amiduro sódico o hidruro de sodio y una sal metálica seleccionada de cloruro de magnesio o acetato de magnesio, en un disolvente orgánico, para obtener (R)-9-[2-(dietilfosfono-metoxi)- propilj-adenina,

b) desalquilar la (R)-9-[2-(dietilfosfono-metoxi)-propil]-adenina con ácido bromhldrico acuoso para obtener tenofovir,

c) hacer reaccionar el tenofovir con carbonato de clorometilo e isopropilo para obtener tenofovir-disoproxil,

d) salificar el tenofovir-disoproxil con ácido fumárico para obtener fumarato de tenofovir-disoproxil.

15. El procedimiento de la reivindicación 14, en donde el disolvente orgánico es dimetilformamida, tolueno o sus mezclas.