Procedimiento para la preparación de derivados de pirimidina.

Un procedimiento para la preparación de unas 4-amino-2-metilpirimidinas sustituidas en la posición de la fórmula**Fórmula**

en la que R es CONH2,

y de unas sales por adición de ácidos de las mismas, caracterizado por que se hace reaccionar un compuesto de la fórmula H2N - CH ≥ C

(R) - CN (II) con el éster metílico del ácido acetimídico o con una sal por adición de ácido del mismo y porque, si se desea, un compuesto de la fórmula I se transfiere a la forma de una sal por adición de ácido.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/054629.

Solicitante: DSM IP ASSETS B.V..

Nacionalidad solicitante: Países Bajos.

Dirección: HET OVERLOON 1 6411 TE HEERLEN PAISES BAJOS.

Inventor/es: KARGE, REINHARD, SCHÜTZ,Jan.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/42 (Un átomo de nitrógeno (radicales nitro C07D 239/30))

PDF original: ES-2548154_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de derivados de pirimidina El presente invento se refiere a la preparación de unos derivados de pirimidina. De manera más precisa el presente invento se refiere a la preparación de unas 4-amino-2-metilpirimidinas sustituidas en la posición 5 de la fórmula

** (Ver fórmula) **

en la que R es CONH2 o CN, y de sus sales por adición de ácidos.

Los compuestos de la fórmula I y sus sales por adición de ácidos son unos conocidos compuestos y compuestos intermedios en unos procedimientos para la preparación de la vitamina B1 (tiamina) que comprende un tiazol y una 10 pirimidina. Un enfoque general para la síntesis de la tiamina es la síntesis por separado de los de los bloques de construcción del tiazol y de la pirimidina, seguida por la su reacción de condensación. Se informó originalmente acerca de éste método por Williams, R.R., y colaboradores (J. Am. Chem. Soc. 58, 1504 [1936]) . Un método general alternativo construye el anillo de tiazol sobre un compuesto intermedio de pirimidina que se ha formado previamente. Actualmente, todos los procedimientos de producción industriales usan este enfoque, que transcurre pasando por el 15 compuesto intermedio clave 4-amino-5-aminometil-2-metilpirimidina (al que también se denomina como la diamina de Grewe) . La cadena lateral aminometilo es prolongada por la 3-cloro-5-hidroxipentano-2-ona, la 3-mercaptocetona o sus correspondientes acetatos y es ciclizada para formar el anillo de tiamina En este enfoque, en la mayoría de los casos se usa el malononitrilo como un material de partida para la construcción del anillo de pirimidina. El malononitrilo, de nuevo, se puede obtener haciendo reaccionar por adición el amoníaco con el acrilonitrilo y sometiendo al ß-aminopropionitrilo a una deshidrogenación oxidante en la fase gaseosa a una alta temperatura y en la presencia de oxígeno molecular y de un catalizador metálico (Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistr y [Enciclopedia de Ullmanm de la química industrial], 5ª edición, volumen 27A, 515-517) .

Puesto que el malononitrilo es un material de partida muy caro para la síntesis industrial de la vitamina B1, constituyó un objetivo encontrar unos sustitutivos más apropiados para él. Este problema ha sido resuelto usando un compuesto de la fórmula H2H -CH = C (R) -CN (II) en la que R es CONH2 o CN en una reacción de ciclización con el éster metílico del ácido acetimídico de fórmula H3C -C (=NH) -OCH3 (III) para formar el anillo de 4-amino-2metilpirimidina de la vitamina B1.

El presente invento, por lo tanto, se refiere a un procedimiento para la preparación de unas 4-amino-2metilpirimidinas sustituidas en la posición 5 de la fórmula

** (Ver fórmula) **

en la que R es CONH2, 2 5

y de unas sales por adición de ácidos de las mismas, que está caracterizado porque un compuesto de la fórmula H2N -CH = C (R) -CN (II) se hace reaccionar con el éster metílico del ácido acetimídico (H3C-C (=NH) -O -CH3) o con una sal por adición de ácido del mismo y porque, si se desea, un compuesto de la fórmula I se transfiere a la forma de una sal por adición de ácido.

El presente invento, por lo tanto, se refiere también a un procedimiento para la preparación de unas 4-amino-2metilpirimidinas sustituidas en la posición 5 de la fórmula

** (Ver fórmula) **

en la que R es CN, y de unas sales por adición de ácidos de las mismas, que está caracterizado porque el procedimiento comprende:

(a) deshidratar a la 3-amino-2-cianoacrilamida con el POCl3 para obtener el 2-aminometilenmalononitrilo;

(b) hacer reaccionar el 2-aminometilen-malononitrilo con el éster metílico del ácido acetimídico o con una sal por adición de ácido del mismo para obtener el compuesto de la fórmula I, y opcionalmente

(c) transferir el compuesto de la fórmula I a la forma de una sal por adición de ácido.

La reacción con el éster metílico del ácido acetimídico se puede llevar a cabo sin ningún disolvente o en forma de una solución. Ella se realiza convenientemente en el seno de un disolvente polar inerte, tal como un alcohol alifático, que tiene preferiblemente 1 -8 átomos de C, de manera más preferible 1 -4 átomos de C, a una temperatura situada en el intervalo de -10 a 100 ºC, de manera preferible a 0 -60 ºC y bajo una presión de 1 -10 bares, de manera preferible de 1 -5 bares, si se desea bajo un gas inerte. Normalmente, la reacción está completa después de un período de tiempo de desde 12 horas hasta 24 horas.

Se obtienen unas sales por adición de ácidos de los compuestos de la fórmula (I) con unos ácidos orgánicos o, norgánicos si la reacción se lleva a cabo en unas correspondientes condiciones ácidas o si se añade un correspondiente ácido después de la reacción. Unas preferidas sales por adición de ácidos son las sales con ácidos hidrohalogenados, es sumamente preferido el hidrocloruro.

El material de partida 3-amino-2-cianoacrilamida es un material conocido y se puede obtener a partir de la formamidina y de la cianoacetimida, tal como se describe, p.ej., en el documento de patente de los EE.UU. US 3.487.083.

El éster metílico del ácido acetimídico es también un compuesto conocido, que está disponible comercialmente y que se puede preparar, p.ej., tal como se describe en el documento de solicitud de patente europea EP 1 840 118 A1.

La transformación de la 4-amino-2-metil-5-pirimidinacarboxamida en el 4-amino-2-metil-5-pirimidinacarbonitrilo con el POCl3 por medio de una deshidratación intramolecular es conocida, p.ej., a partir de la referencia J. Chem. Soc. 1937, 364 (Todd y colaboradores) , aunque con unos rendimientos que solamente son de hasta un 50 %. Los experimentos de la propia solicitante para aumentar el rendimiento en esta reacción, mediante una variación de las condiciones de reacción, fracasaron. Por otro lado, una deshidratación intramolecular de la 3-amino-2cianoacrilamida con el POCl3 para dar el 2-aminometilen-malononitrilo no ha sido descrita hasta ahora en la bibliografía, y se consiguió con un rendimiento de 79, 4 % y una pureza de 42, 6 %, cuyo resultado es sorprendente, particularmente puesto que con el COCl2 no se consiguió ninguna deshidratación.

Por lo tanto, esta reacción es también parte del invento.

La reacción de deshidratación se lleva a cabo convenientemente en solución, de manera preferible en un disolvente polar, tal como la dimetil formamida, la dimetil acetamida o el dimetoxi-etano, a una temperatura situada en el intervalo de desde -10 ºC hasta 100 ºC, de manera preferible de 0 -60 ºC, bajo una presión situada en el intervalo de 1 -10 bares, de manera preferible de 1 -5 bares, y de manera preferible en la presencia de una base, p.ej. una 3 5

amina aromática o alifática, tal como la piridina o el NR3 (en donde R3 es un alquilo de C1-4) , de manera sumamente preferible la trietilamina. Normalmente, la reacción está completa después de 12 horas hasta 24 horas.

Es interesante señalar que mientras que la ciclización del 2-aminometilen-malononitrilo para formar la 4-amino-2metil-5-cianopirimidina con el éster metílico del ácido acetimídico, en las condiciones de reacción del presente invento, se consigue con un rendimiento de 60 % y una pureza de 64, 8 %, no se consigue ninguna ciclización con la acetimidina, demostrando con ello que la acetimidina y el éster metílico del ácido acetimídico no se pueden considerar como que son equivalentes en la ciclización de unos compuestos II para dar unos compuestos I.

Los siguientes ejemplos ilustran el presente invento con más detalle Ejemplo 1

1, 85 g del hidrocloruro del éster metílico del ácido acetimídico (95, 0 %, 16, 07 mmol) y 2, 0 g de la 3-amino-2-cianoacrilamida... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para la preparación de unas 4-amino-2-metilpirimidinas sustituidas en la posición 5 de la fórmula

** (Ver fórmula) **

en la que R es CONH2, y de unas sales por adición de ácidos de las mismas, caracterizado por que se hace reaccionar un compuesto de la fórmula H2N -CH = C (R) -CN (II) con el éster metílico del ácido acetimídico o con una sal por adición de ácido del mismo y porque, si se desea, un compuesto de la fórmula I se transfiere a la forma de una sal por adición de ácido.

2. Un procedimiento para la preparación de unas 4-amino-2-metilpirimidinas sustituidas en la posición 5 de la fórmula

** (Ver fórmula) **

en la que R es CN, y de unas sales por adición de ácidos de las mismas, caracterizado por que el procedimiento comprende a) deshidratar la 3-amino-2-cianoacrilamida con el POCl3 para obtener el 2-aminometilenmalononitrilo;

(b) hacer reaccionar el 2-aminometilen-malononitrilo con el éster metílico del ácido acetimídico o con una sal por adición de ácido del mismo para obtener el compuesto de la fórmula I, y opcionalmente

(c) transferir el compuesto de la fórmula I a la forma de una sal por adición de ácido.