Compuestos de morfinano.

Un compuesto de formula I:**Fórmula**

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que:

R1 es CD3; y

R2 es CH3;

para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre una enfermedad o una afección seleccionadas entre labilidad emocional; afección seudobulbar; autismo; trastornos neurológicos; enfermedades neurodegenerativas; lesión cerebral; afecciones de alteraciones de la consciencia; enfermedades cardiovasculares; glaucoma; disquinesia tardía; neuropatía diabética; enfermedades retinopáticas; enfermedades o trastornos causados por apoptosis inducida por homocisteína; enfermedades o trastornos causados por niveles elevados de homocisteína; dolor crónico; dolor intratable; dolor neuropático; dolor mediado por el sistema simpático; dolor asociado a disfunción gastrointestinal; ataques epilépticos; tinnitus; disfunción sexual; tos intratable; dermatitis; trastornos de adicción; síndrome de Rett

(RTT); trastornos de la voz debidos a espasmos musculares laríngeos incontrolables; neurotoxicidad de metotrexato; y fatiga causada por cáncer.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11000764.

Solicitante: CONCERT PHARMACEUTICALS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 99 HAYDEN AVENUE, SUITE 100 LEXINGTON, MA 02421 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: TUNG, ROGER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P11/14 (Agentes antitusígenos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/439 (formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/08 (Sistemas puenteados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS... > C07B59/00 (Introducción de isótopos de elementos en los compuestos orgánicos)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de morfinano

Antecedentes La presente divulgación se refiere a nuevos compuestos de morfinano y sus derivados, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos. La presente divulgación también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de la presente divulgación y el uso de tales composiciones en métodos para el tratamiento de enfermedades y afecciones que se tratan de manera beneficiosa mediante la administración de un agonista del receptor σ1 que también tiene actividad antagonista NMDA.

En la actualidad el dextrometoríano es uno de los antitusivos más ampliamente usado. También conocido por el nombre químico (+) -3-metoxi-17-metil- (9α, 13α, 14α) -morfinano, el dextrometoríano actualmente en ensayos clínicos como Zenvia® y Neurodex® en forma de un producto que comprende hidrobromuro de dextrometoríano y sulfato de quinidina.

Además de la actividad fisiológica indicada anteriormente, el dextrometoríano también es un agonista del receptor σ2, un antagonista del N-metil-D-aspartato (NDMA) y un antagonista del receptor nicotínico α3β4. El dextrometoríano inhibe a neurotransmisores, tales como el glutamato, de que activen receptores en el cerebro. También se inhibe la captación de la dopamina y de la serotonina.

El dextrometoríano está aprobado para su uso en productos inhibidores de la tos sin prescripción médica. En la actualidad se encuentra en ensayos clínicos en Fase I para tratamiento de individuos con espasmos en la voz y en estudios clínicos en Fase III para tratamiento del Síndrome de Rett (http: //www.clinicaltrials.gov) . El dextrometoríano se está estudiando con otros fármacos en un ensayo clínico en Fase II para caracterizar los mecanismos de procesamiento del dolor en individuos con síndrome de intestino irritable (http://www.clinicaltrials.gov/) . El dextrometoríano también está en ensayos clínicos en Fase I para el tratamiento de la hiperalgesia en individuos mantenidos con metadona (http://www.clinicaltrials.gov/) .

Además, una combinación de hidrobromuro de dextrometoríano y sulfato de quinidina se encuentra actualmente en ensayos clínicos en Fase III para el tratamiento del dolor en la neuropatía diabética. (http://www.clinicaltrials.gov) . Esta combinación de fármacos también se encuentra en ensayos clínicos en Fase III para el tratamiento del Desorden de Expresión Emocional Involuntaria (IEED) , también conocido como afectación pseudobulbar, en individuos que sufren el mal de Alzheimer, apoplejía, enfermedad de Parkinson y lesión traumática cerebral (http://www.clinical-trials.gov) .

El dextrometoríano se metaboliza en el hígado. La degradación comienza con una O-y N-desmetilación para formar los metabolitos primarios dextroríano y 3-metoxi-morfinano, los cuales son adicional y respectivamente N-y Odesmetilados en 3-hidroxi-morfinano. Se cree que estos tres metabolitos son terapéuticamente activos. Un catalizador metabólico importante es la enzima 2D6 del citocromo P450 (CPY2D6) , que la es responsable de las reacciones de O-desmetilación del dextrometoríano y del 3-metoximorfinano. La N-desmetilación del dextrometoríano y del dextroríano se cataliza por medio de enzimas de la familia relacionada con CPY3A. Se pueden detectar conjugados del dextroríano y de 3-hidroximorfinano en plasma y en orina humanos a las pocas 45 horas de su ingestión.

El abuso de dextrometoríano se ha relacionado con su metabolito activo, el dextroríano. Los efectos de tipo PCP atribuidos al dextrometoríano se producen con mayor seguridad por el dextroríano y de esta manera se puede atribuir el potencial de abuso en seres humanos al metabolismo del dextrometoríano en dextroríano. (Miller, SC et al., Addict Biol, 2005, 10 (4) : 325-7., Nicholson, KL et al., Psychopharmacology (Berl) , 1999 Sep 1, 146 (1) : 49-59., Pender, ES et al., Pediatr Emerg Care, 1991, 7: 163-7) . Un estudio de los efectos psicotrópicos del dextrometoríano descubrió que los metabolizadores extensivos (EM) informaron de un mayor potencial de abuso en comparación con los metabolizadores lentos (PM) proporcionando la evidencia de que el dextroríano contribuye al potencial de abuso de dextrometoríano (Zawertailo LA, et al., J Clin Psychopharmacol, 1998 Aug, 18 (4) : 332-7) .

Una fracción significativa de la población tiene una deficiencia funcional en la enzima CYP2D6. De esta manera, ya que la vía metabólica principal para el dextrometoríano requiere CYP2D6, la disminución de la actividad da como resultado una duración de la acción mucho mayor y un mayor efecto del fármaco en individuos con déficit de CYP2D6. Además de la deficiencia funcional intrínseca, determinadas medicaciones, tales como antidepresivos, son potentes inhibidores de la enzima CYP2D6. Con su bajo nivel de metabolismo en determinadas personas, el dextrometoríano, especialmente en combinación con otra u otras medicaciones, puede producir efectos adversos graves.

Una duración del fármaco en el organismo mayor de la recomendada puede proporcionar efectos beneficiosos 65 duraderos, pero también puede crear o prolongar efectos secundarios no deseados. Los efectos secundarios no deseados para las dosis recomendadas en la terapia de dextrometoríano incluyen nauseas, pérdida de apetito,

diarrea, somnolencia, mareo e impotencia.

Otra técnica relevante incluye Heinkele G et al., . (Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2002, 45 (13) : 1153-1158, DOI: 10.1002/jlcr.640) . Eichhold TM et al., . (Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications, 1997, 698 (1-2) : 147-154, ISSN 0378-4347, DOI: 10.1016/S0378-4347 (97) 00308-3) que desvela (Figura 1) un derivado de O-CD3 de dextrometoríano, y lo usa en un método analítico, pero no hace sugerencia de su uso como un agente terapéutico.

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula I: 10

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1esCD3;y R2 es CH3;

para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece o es susceptible a una enfermedad o afección seleccionada entre labilidad emocional; afección seudobulbar; autismo; trastornos neurológicos; enfermedades 20 neurodegenerativas; lesión cerebral; alteraciones de trastornos de la consciencia; enfermedades cardiovasculares; glaucoma; disquinesia tardía; neuropatía diabética; enfermedades retinopáticas; enfermedades o trastornos causados por apoptosis inducida por homocisteína; enfermedades o trastornos causados por niveles elevados de homocisteína; dolor crónico; dolor intratable; dolor neuropático; dolor mediado sipáticamente; dolor asociado con disfunción gastrointestina; ataques epilépticos; tinnitus; disfunción sexual; tos intratable; dermatitis; trastornos de adicción; síndrome de Rett (RTT) ; trastornos de la voz debidos a espasmos musculares laríngeos incontrolados; neurotoxicidad de metotrexato; y fatiga causada por cáncer.

Preferentemente, cualquier átono no identificado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural.

También se proporciona una composición libre de pirógenos que comprende:

el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece o es susceptible a una enfermedad o afección seleccionada entre labilidad emocional; afección seudobulbar; autismo; trastornos neurológicos; enfermedades neurodegenerativas; lesión 35 cerebral; alteraciones de trastornos de la consciencia; enfermedades cardiovasculares; glaucoma; disquinesia tardía; neuropatía diabética; enfermedades retinopáticas; enfermedades o trastornos causados por apoptosis inducida por... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de formula I:

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que:

R1 es CD3; y 10 R2 es CH3;

para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre una enfermedad o una afección seleccionadas entre labilidad

emocional; afección seudobulbar; autismo; trastornos neurológicos; enfermedades neurodegenerativas; lesión cerebral; afecciones de alteraciones de la consciencia; enfermedades cardiovasculares; glaucoma; disquinesia 15 tardía; neuropatía diabética; enfermedades retinopáticas; enfermedades o trastornos causados por apoptosis inducida por homocisteína; enfermedades o trastornos causados por niveles elevados de homocisteína; dolor

crónico; dolor intratable; dolor neuropático; dolor mediado por el sistema simpático; dolor asociado a disfunción gastrointestinal; ataques epilépticos; tinnitus; disfunción sexual; tos intratable; dermatitis; trastornos de adicción;

síndrome de Rett (RTT) ; trastornos de la voz debidos a espasmos musculares laríngeos incontrolables; 20 neurotoxicidad de metotrexato; y fatiga causada por cáncer.

2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en el que cualquier átomo no identificado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural.

3. Una composición libre de pirógenos que comprende:

el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece o es suceptible a una enfermedad o una afección seleccionadas entre labilidad emocional; afección seudobulbar; autismo; trastornos neurológicos; enfermedades 30 neurodegenerativas; lesión cerebral; afecciones de alteraciones de la consciencia; enfermedades cardiovasculares; glaucoma; disquinesia tardía; neuropatía diabética; enfermedades retinopáticas; enfermedades o trastornos causados por apoptosis inducida por homocisteína; enfermedades o trastornos causados por niveles elevados de homocisteína; dolor crónico; dolor intratable; dolor neuropático; dolor mediado por el sistema simpático; dolor asociado a disfunción gastrointestinal; ataques epilépticos; tinnitus; disfunción sexual; tos intratable; dermatitis; trastornos de adicción; síndrome de Rett (RTT) ; trastornos de la voz debidos a espasmos musculares laríngeos incontrolables; neurotoxicidad de metotrexato; y fatiga causada por cáncer; y un vehículo aceptable.

4. La composición de la reivindicación 3, formulada para administración farmacéutica y en la que el vehículo es un 40 vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición de acuerdo con la reivindicación 4 para su uso en el tratamiento del dolor neuropático o de la afectación seudolobular.

6. Un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición de acuerdo con la reivindicación 5, para su uso en el tratamiento de la afectación seudolobular.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 3-6, que además comprende un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o una afección seleccionadas entre labilidad emocional; 50 afección seudobulbar; autismo; trastornos neurológicos; enfermedades neurodegenerativas; lesión cerebral; afecciones de alteraciones de la consciencia; enfermedades cardiovasculares; glaucoma; disquinesia tardía; neuropatía diabética; enfermedades retinopáticas; enfermedades o trastornos causados por apoptosis inducida por homocisteína; enfermedades o trastornos causados por niveles elevados de homocisteína; dolor crónico; dolor intratable; dolor neuropático; dolor mediado por el sistema simpático; dolor asociado a disfunción gastrointestinal;

ataques epilépticos; tinnitus; disfunción sexual; tos intratable; dermatitis; trastornos de adicción; síndrome de Rett (RTT) ; trastornos de la voz debidos a espasmos musculares laríngeos incontrolables; neurotoxicidad de metotrexato;

y fatiga causada por cáncer.

8. La composición de la reivindicación 7, en la que el segundo agente terapéutico se selecciona entre quinidina,

sulfato de quinidina, oxicodona y gabapentina. 5

9. Formas de dosificación por separado de:

(i) un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4; y

(ii) un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o una afección seleccionadas entre labilidad emocional; afectación pseudobulbar; autismo; trastornos neurológicos; enfermedades neurodegenerativas; lesión cerebral; afecciones de alteraciones de la consciencia; enfermedades cardiovasculares; glaucoma; discinesia tardía; neuropatía diabética; enfermedades retinopáticas; enfermedades o trastornos causados por apoptosis inducida por homocisteína; enfermedades o trastornos causados por niveles elevados de homocisteína; dolor crónico; dolor intratable; dolor neuropático; dolor mediado por el sistema nervioso simpático; dolor asociado a disfunción gastrointestinal; ataques epilépticos; tinnitus; disfunción sexual; tos intratable; dermatitis; trastornos de adicción; síndrome de Rett (RTT) ; trastornos del habla debidos a espasmos musculares laríngeos incontrolados, neurotoxicidad del metotrexato; y fatiga causada por el cáncer,

en las que dichos compuesto, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición y el segundo agente terapéutico se asocian el uno con el otro.

10. Formas de dosificación por separado de acuerdo con la reivindicación 9, en las que dicho segundo agente terapéutico se selecciona entre quinidina, sulfato de quinidina, oxicodona y gabapentina. 25

11. Una presentación que comprende formas de dosificación por separado de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 10.

12. Formas de dosificación por separado o una presentación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-11, 30 en las que dicho segundo agente es para administración simultánea.

13. Formas de dosificación por separado o una presentación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en las que dicho segundo agente es para administración por separado.

14. La composición, la forma de dosificación por separado o la presentación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-13, para su uso en el tratamiento de un sujeto que padece o es susceptible a neuropatía diabética, en donde el segundo agente es sulfato de quinidina.

15. La composición, las formas de dosificación por separado o la presentación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-14, que comprenden 10-60 mg del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas y 2, 5-30 mg de quinidina.

16. El uso de un compuesto, de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 es CD3; y 50 R2 es CH3;

en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que padece o es susceptible a una enfermedad o una afección seleccionadas entre labilidad emocional; afectación pseudobulbar; autismo; trastornos neurológicos; enfermedades neurodegenerativas; lesión cerebral; afecciones de alteraciones de la consciencia; 55 enfermedades cardiovasculares; glaucoma; discinesia tardía; neuropatía diabética; enfermedades retinopáticas;

enfermedades o trastornos causados por apoptosis inducida por homocisteína; enfermedades o trastornos causados

por niveles elevados de homocisteína; dolor crónico; dolor intratable; dolor neuropático; dolor mediado por el sistema nervioso simpático; dolor asociado a disfunción gastrointestinal; ataques epilépticos; tinnitus; disfunción sexual; tos intratable; dermatitis; trastornos de adicción; síndrome de Rett (RTT) ; trastornos del habla debidos a espasmos musculares laríngeos incontrolados; neurotoxicidad del metotrexato; y fatiga causada por el cáncer.

17. El uso de la reivindicación 16, en el que cualquier átomo no identificado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural.

18. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 16 o 17, en el que la enfermedad o la afección son dolor neuropático 10 o afectación pseudobulbar.

19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la enfermedad o la afección es afectación pseudobulbar.

20. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 16-19, junto con un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento

o la prevención de una enfermedad o una afección seleccionadas entre labilidad emocional; afectación pseudobulbar; autismo; trastornos neurológicos; enfermedades neurodegenerativas; lesión cerebral; trastornos de alteraciones de la consciencia; enfermedades cardiovasculares; glaucoma; discinesia tardía; neuropatía diabética; enfermedades retinopáticas; enfermedades o trastornos causados por apoptosis inducida por homocisteína; enfermedades o trastornos causados por niveles elevados de homocisteína; dolor crónico; dolor intratable; dolor

neuropático; dolor mediado por el sistema nervioso simpático; dolor asociado a disfunción gastrointestinal; ataques epilépticos; tinnitus; disfunción sexual; tos intratable; dermatitis; trastornos de adicción; síndrome de Rett (RTT) ; trastornos del habla debidos a espasmos musculares laríngeos incontrolados; neurotoxicidad del metotrexato; y fatiga causada por el cáncer.

21. El uso de la reivindicación 20, en el que el segundo agente terapéutico se selecciona entre quinidina, sulfato de quinidina, oxicodona y gabapentina.

22. El uso de las reivindicaciones 20 o 21, en el que el segundo agente es quinidina, y en el que la cantidad de dosificación del compuesto de Fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 10-60 mg y la 30 cantidad de dosificación de la quinidina es de 2, 5-30 mg.