Método de preparación de isótopos.

Un método para la generación de 223Ra de pureza farmacéuticamente tolerable que comprende:

i) preparar una mezcla generadora que comprende 227Ac

, 227Th y 23Ra;

ii) cargar dicha mezcla generadora sobre una resina de intercambio aniónico de base fuerte;

iii) eluir dicho 223Ra de dicha resina de intercambio aniónico de base fuerte usando un primer ácido mineral en una disolución acuosa alcohólica para dar una primera disolución de 223Ra eluida

iv) cargar el 223Ra de la primera disolución de 223Ra eluida sobre una resina de intercambio catiónico de ácido fuerte; y

v) eluir el 223Ra de dicha resina de intercambio catiónico de ácido fuerte usando un segundo ácido mineral en disolución acuosa para proporcionar una segunda disolución eluida.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/002155.

Solicitante: Bayer AS.

Inventor/es: KARLSON,JAN ROGER, BØRRETZEN,PEER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones que contienen sustancias radioactivas... > A61K51/02 (caracterizadas por el soporte)
  • SECCION G — FISICA > FISICA NUCLEAR; TECNICA NUCLEAR > CONVERSION DE ELEMENTOS QUIMICOS; FUENTES RADIACTIVAS > G21G1/00 (Disposiciones para la conversión de los elementos químicos por radiación electromagnética, radiación corpuscular o bombardeo por partículas, p. ej. producción de isótopos radiactivos (por reacciones termonucleares G21B; conversión de combustible nuclear G21C))

PDF original: ES-2539135_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Método de preparación de isótopos

Campo de la invención 5

La presente invención se refiere a la preparación de radio-223 (223Ra) para uso farmacéutico. En particular, la presente invención se refiere a métodos de producción a escala comercial de radio-223 que tiene una pureza aceptable para administración farmacéutica a sujetos humanos.

Antecedentes de la invención

La muerte celular específica puede ser esencial para el satisfactorio tratamiento de una variedad de enfermedades en sujetos mamíferos. Ejemplos típicos de éstos son en el tratamiento de enfermedades malignas tales como sarcomas y carcinomas. Sin embargo, la eliminación selectiva de ciertos tipos de células también pueden 15 desempeñar una función clave en el tratamiento de muchos otras enfermedades, especialmente enfermedades inmunitarias, hiperplásicas y/u otros enfermedades neoplásicas.

Los métodos más comunes de tratamiento selectivo son actualmente la cirugía, la quimioterapia y la irradiación con haces externos. La terapia dirigida con endo-radionúclidos es, sin embargo, un área prometedora y en desarrollo con 20 el potencial para distribuir radiación altamente citotóxica a tipos de células no deseados. Las formas más comunes de productos radiofarmacéuticos actualmente autorizados para uso en humanos emplean radionúclidos emisores beta y/o emisores gamma. Sin embargo, ha existido un reciente aumento de interés en el uso de radionúclidos emisores alfa en terapia debido a su potencial para muerte celular más específica. Un núclido emisor alfa en particular, el radio-223 (223Ra) , ha demostrado ser sorprendentemente eficaz, particularmente para el tratamiento de 25 enfermedades asociadas al hueso y la superficie de los huesos.

El intervalo de radiación de los emisores alfa típicos en los ambientes fisiológicos es en general inferior a 100 micrómetros, el equivalente de solo unos pocos diámetros celulares. Esto hace a estos núcleos muy adecuados para el tratamiento de tumores, incluyendo micrometástasis, debido a que poca de la energía radiada pasará más allá de 30 las células diana y así podría reducirse al mínimo el daño al tejido sano circundante (véase Feinendegen et al., Radiat Res 148: 195-201 (1997) ) . A diferencia, una partícula beta tiene un intervalo de 1 mm o más en agua (véase Wilbur, Antibody Immunocon Radiopharm 4: 85-96 (1991) ) .

La energía de la radiación de partículas alfa es alta en comparación con las partículas beta, los rayos gamma y los 35 rayos X, que son normalmente de 5-8 MeV, o 5 a 10 veces aquella de una partícula beta y 20 o más veces la energía de un rayo gamma. Así, esta deposición de una cantidad grande de energía en una distancia muy corta da a la radiación una transferencia de energía lineal excepcionalmente alta (LET) , eficacia biológica relativamente alta (RBE) y baja proporción de aumento de oxígeno (OER) en comparación con la radiación gamma y beta (véase Hall, "Radiobiology for the radiologist", quinta edición, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia PA, USA, 2000) . Eso 40 explica la excepcional citotoxicidad de los radionúclidos emisores alfa y también impone demandas exigentes sobre el nivel de pureza requerido donde un isótopo va a administrarse internamente. Esto es especialmente el caso en el que cualquier contaminante pueda también ser emisor alfa, y más particularmente en el que los emisores alfa de semivida prolongada puedan estar presentes, ya que éstos pueden provocar posiblemente un daño significativo en un periodo prolongado de tiempo. 45

A continuación se indica una cadena de desintegración radiactiva que conduce al 223Ra, que ha sido usada como fuente para este isótopo en pequeñas cantidades. La tabla muestra el elemento, el peso molecular (Mw) , el modo de desintegración (modo) y la semivida (en años) (a) o días (d) para el 223Ra y sus dos isótopos precursores. Esta preparación comienza a partir del 227Ac, el cual se encuentra por sí mismo solo en trazas en los minerales de uranio, 50 que es parte de cadena de desintegración natural que se origina en 235U. Una tonelada de mineral de uranio contiene aproximadamente una décima de gramo de actinio y, así, aunque el 227Ac se encuentra de manera natural, éste se prepara más comúnmente por la irradiación con neutrones del 226Ra en un reactor nuclear.

Puede observarse posible de esta ilustración que el 227Ac, con una semivida de más de 20 años, es un contaminante muy peligroso con respecto a la preparación del 223Ra a partir de la cadena de desintegración anterior para uso farmacéutico. En particular, aunque el propio 227Ac es un emisor beta, su semivida prolongada significa que incluso 5 actividades muy bajas representan una exposición a la radiación de tiempo de vida significativo, y además, una vez se desintegra, los núcleos hijo resultantes (por ejemplo, 227Th) generan 5 desintegraciones alfa adicionales y 2 desintegraciones beta antes de llegar al 207Pb estable. Éstos son ilustrados en la siguiente tabla:

Núclido

227Th

223Ra 219Rn 215Po 211Pb

211Bi 207Tl

207Pb

Semivida

18, 7 d

11, 4 d

4, 0 s 1, 8 ms 36, 1 m

2, 2 m

4, 8 m

estable

Energía /MeV

6, 15

5, 64

6, 75

7, 39

6, 55

Energía (máx) /MeV

1, 37

1, 42

% de energía

17, 5

16, 0

19, 1

21, 0

3, 9

18, 6

4, 0

Es evidente a partir de las dos tablas de desintegración anteriores que más de 35 MeV de energía se depositan por una cadena de desintegración de 227Ac, representando un riesgo de toxicidad significativa durante esencialmente el tiempo de vida completo de cualquier sujeto humano al que se administre 227Ac. Como resultado, el contenido del contaminante 227Ac en el 223Ra para uso farmacéutico está estrictamente limitado a 45 Bq de 227Ac en 1 MBq de 223Ra. Así, por razones prácticas, un método que es para proporcionar 223Ra para uso farmacéutico debe 15 proporcionar preferentemente una pureza de 10 Bq de 227Ac en 1 MBq de 223Ra o mejor para asegurar que este límite de seguridad sea siempre cumplido.

Se han publicado varios estudios en la purificación del 223Ra, principalmente en contextos ambientales, en los que los autores desean acumular el 223Ra a partir de una muestra de alto volumen para permitir así el análisis del grado 20 de contaminación ambiental (por ejemplo, Howitz et al., Reactive and Functional Polymers, 33, 25-36 (1997) ) .

Solo se conoce un método previamente publicado que haya tratado directamente la cuestión de generar 223Ra con pureza biomédica, y que es el método de Larsen et al., publicado en el documento WO/2000/040275. Este método involucró la absorción permanente de 227Ac y 227Th sobre una resina de actínido de sílice específica del bloque f que 25 tiene grupos de enlace ácido P, P'-di-octil-metano-bisfosfónico sobre un soporte de sílice. Esto proporcionó una pureza relativamente alta, de menos de 4 x 10-3 % de 227Ac en comparación con el 223Ra, pero requirió un gran número de etapas de manipulación manuales y fue poco adecuado para el aumento de escala o automatización. Además, debido a que la resina sorbió irreversiblemente los núcleos madre y abuelos, el problema del daño radiactivo a la resina se vuelve significativo si una resina tal va a usarse durante el tiempo de vida comercial de una 30 fuente de 227Ac (decenas de años) . Esto es especialmente el caso a una escala comercial, en la que las concentraciones de isótopos necesitan ser mantenidas tan altas como sea posible para elevar al máximo los tamaños de los lotes y reducir al mínimo los volúmenes de manipulación.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método para la generación de 223Ra de pureza farmacéuticamente tolerable que comprende:

i) preparar una mezcla generadora que comprende 227Ac, 227Th y 23Ra; 5

ii) cargar dicha mezcla generadora sobre una resina de intercambio aniónico de base fuerte;

iii) eluir dicho 223Ra de dicha resina de intercambio aniónico de base fuerte usando un primer ácido mineral en una disolución acuosa alcohólica para dar una primera disolución de 223Ra eluida;

iv) cargar el 223Ra de la primera disolución de 223Ra eluida sobre una resina de intercambio catiónico de ácido fuerte; y 10

v) eluir el 223Ra de dicha resina de intercambio catiónico de ácido fuerte usando un segundo ácido mineral en disolución acuosa para proporcionar una segunda disolución eluida.

2. El método de la reivindicación 1 que comprende además la etapa de:

x) eluir el 227Ac y el 227Th de dicha resina de intercambio aniónico de base fuerte usando un tercer ácido mineral en disolución acuosa, con lo cual se proporciona una mezcla de 227Ac y 227Th, en el que la etapa se produce en cualquier momento tras la etapa ii) .

3. El método según la reivindicación 2, en el que al menos el 99, 9 % del 227Ac cargado sobre la resina en la etapa ii) 20 se recupera en la etapa x) .

4. El método según la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en el que al menos el 98 % del 227Th cargado sobre la resina en la etapa ii) se recupera en la etapa x) .

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende además la etapa de:

y) almacenar dicha mezcla de 227Ac y 227Th durante un periodo suficiente para permitir el incremento de 223Ra por desintegración radiactiva, con lo cual se regenera una mezcla generadora que comprende 227Ac, 227Th y 223Ra.

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el método purifica suficiente 223Ra durante más de 10 dosis típicas.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que se emplea una radiactividad de 227Ac de al menos 500 MBq en la etapa i) . 35

8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la resina de intercambio aniónico de base fuerte es una resina basada en copolímero de poliestireno/divinilbenceno que contiene preferentemente 1-95 % de DVB y/o es una resina tipo R-N+Me3 (tipo I) o una resina R-N+Me2CH2CH2OH (tipo II) .

9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el primer ácido mineral es un ácido seleccionado de H2SO4 y HNO3, preferentemente HNO3, y/o se usa a una concentración de 0, 01 a 5 M.

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la disolución acuosa alcohólica comprende al menos un alcohol seleccionado de metanol, etanol e isopropanol, preferentemente metanol. 45

11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la disolución acuosa alcohólica puede comprender del 20 al 99 % de metanol.

12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la primera disolución eluida tiene un nivel de 50 contaminación de no más de 100 Bq de 227Ac por 1 MBq de 223Ra.

13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que las etapas de carga de la mezcla generadora sobre la resina de intercambio aniónico base y elución de la primera disolución de 223Ra eluida proporcionan una relación de separación de 223Ra con respecto a 227Ac de al menos 10.000:1. 55

14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la resina de intercambio catiónico de ácido fuerte es una resina basada en copolímero de poliestireno/divinilbenceno, que contiene preferentemente 1-95 % de DVB y/o es del tipo SO3H.

15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el segundo ácido mineral es un ácido seleccionado de H2SO4, HNO3 y HCl, preferentemente HNO3, y/o se usa a una concentración de 0, 5 a 5 M.