Procedimiento para la preparación de derivados de indanona.

Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o una mezcla que comprende un compuesto de fórmula

(I),

con las siguientes etapas:

- disolver una indanona de fórmula (II) en un disolvente o en una mezcla que contiene un disolvente, seleccionándose el disolvente del grupo de los disolventes que forman con agua un azeótropo,

- hacer reaccionar la indanona de fórmula (II) con un aldehído aromático de fórmula (III) en presencia al menos de una base orgánica, de acuerdo con el esquema**Fórmula**

en el que R1 y R2 independientemente entre sí significan respectivamente hidrógeno o un grupo alquilo ramificado o no ramificado con 1 a 12 átomos de carbono y

en el que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 independientemente entre sí significan respectivamente hidrógeno, hidroxilo o un grupo alquilo o alcoxilo ramificado o no ramificado con 1 a 12 átomos de carbono y

- separar el agua formada de la mezcla de reacción durante la reacción.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11179791.

Solicitante: Symrise AG.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: Mühlenfeldstrasse 1 37603 Holzminden ALEMANIA.

Inventor/es: SCHATKOWSKI, DIETMAR, KOCH, OSKAR, JOHNCOCK, WILLIAM, DR., FAHLBUSCH, KARL-GEORG, JAHNKE,BODO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/122 (que tienen el átomo de oxígeno unido directamente a un ciclo, p. ej.quinonas, vitamina K 1 , antralina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > USO ESPECIFICO DE COSMETICOS O DE PREPARACIONES SIMILARES... > A61Q19/00 (Preparaciones para el cuidado de la piel)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > USO ESPECIFICO DE COSMETICOS O DE PREPARACIONES SIMILARES... > Preparaciones protectoras; Preparaciones que se emplean... > A61Q17/04 (Preparaciones tópicas para proteger frente a los rayos solares u otro tipo de radiaciones; Preparaciones tópicas para broncearse)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/35 (que tienen ciclos con seis eslabones con un oxígeno como único heteroátomo de un ciclo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de compuestos que tienen grupos C =... > C07C45/72 (por reacción de compuestos que tienen grupos C = O con ellos mismos o con otros compuestos que tienen grupos C = O)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Cosméticos o preparaciones similares para el aseo > A61K8/35 (Cetonas, p. ej. quinonas, benzofenona)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Cetonas; Cetenas; Dímeros de cetena; Quelatos de... > C07C49/755 (formando parte un grupo cetona de un sistema cíclico condensado de dos o tres ciclos, siendo al menos uno de los ciclos un ciclo aromático de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de compuestos que tienen grupos C =... > C07C45/74 (combinada con una deshidratación)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Cetonas; Cetenas; Dímeros de cetena; Quelatos de... > C07C49/683 (con insaturación distinta a la de los ciclos aromáticos)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de derivados de indanona

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que R1 y R2 independientemente entre sí significan respectivamente hidrógeno o un grupo alquilo ramificado o no ramificado con 1 a 12 átomos de carbono y

en la que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10y R11 independientemente entre sí significan respectivamente hidrógeno, hidroxilo o un grupo alquilo o alcoxilo ramificado o no ramificado con 1 a 12 átomos de carbono.

Entre los compuestos de fórmula (I) indicados anteriormente tiene una importancia especial el compuesto en el que R1 y R2 significan respectivamente metilo, R9 y R10 significan respectivamente metoxilo y R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R11 significan respectivamente hidrógeno. Este compuesto es 2-benciliden-3,3-dimetil-5,6-dimetoxi-1-indanona (n.° CAS 924656-15-3; denominación INCI: benciliden dimetoxidimetilindanona).

Los compuestos específicos de fórmula (I) así como el compuesto especialmente relevante en el contexto de la presente invención, 2-benciliden-3,3-dimetil-5,6-dimetoxi-1-indanona, se conocen por la publicación WO 2007/128723 A1 (Symrise). Éstos son eficaces como antagonistas del receptor aril-hidrocarboxílico (antagonista de receptor Ah; antagonista de AhR). Ciertas acciones, usos y fórmulas especiales (formulaciones, preparaciones etc.) que comprenden o que se refieren a un compuesto de fórmula (I) resultan del documento WO 2007/128723 A1.

Los compuestos de fórmula (I) preparados mediante el procedimiento de acuerdo con la invención, en particular el compuesto preferente 2-benciliden-3,3-dimetil-5,6-dimetoxi-1 -indanona, se encuentran como isómero E o Z o en forma de una mezcla de isómeros E/Z. En el presente documento se usa en las imágenes de fórmulas una línea serpenteante para indicar que el correspondiente compuesto está configurado en E o Z o existe una mezcla de isómeros E y Z. La publicación WO 2007/128723 A1 da a conocer en el ejemplo 1 un procedimiento para la preparación de 2-benciliden-3,3-dimetil-5,6-dimetoxi-1-indanona. La ecuación de reacción para la reacción de síntesis está indicada a continuación:

**(Ver fórmula)**

De acuerdo con el ejemplo 1 del documento WO 2007/128723 A1 se añade el compuesto 3,3-dimetil-5,6-dimetoxi-1- indanona (primer reactivo de acuerdo con la ecuación de reacción anterior) a una suspensión de hidróxido de potasio en dietilenglicoldimetiléter. Tras calentar hasta 80 °C se añade benzaldehído en el transcurso de una hora y la mezcla se agita durante otras 3 h a dicha temperatura. Según esto se hace reaccionar la 3,3-dimetil-5,6-dimetoxi- 1-indanona con el benzaldehído. A continuación se enfría hasta temperatura ambiente, se añade agua helada y se neutraliza mediante adición de ácido clorhídrico. Tras la extracción con metil-terc-butiléter se recristaliza el producto en metanol. Se obtiene una mezcla de isómeros E/Z en un rendimiento del 76 % de la teoría. La cantidad usada de hidróxido de potasio de acuerdo con el ejemplo 1 del documento W02007/128723 A1 corresponde a aproximadamente el 40 % en mol con respecto a la cantidad usada de 3,3-dimetil-5,6-dimetoxi-1-indanona. En el propio procesamiento posterior para la configuración del procedimiento de acuerdo con el documento W02007/128723 A1 pudo obtenerse tras la cristalización en el mejor de los casos un producto con una proporción del 99,6 % del producto objetivo 2-benciliden-3,3-dimetil-5,6-dimetoxi-1 -indanona y el 0,3 % de 2-bencil-3,3-dimetil- 5,6-dimetox¡-1-indanona (como producto secundario) que estaba coloreado fuertemente de amarillo. Se indica en este sentido que tras la adición de agua, tal como está prevista de acuerdo con el documento W02007/128723 A1,

debe añadirse otro disolvente no miscible con agua para extraer el producto de la fase acuosa. Esta etapa de extracción está asociada a esfuerzo y costes.

El procedimiento dado a conocer en el documento WO 2007/128723 A1 para la preparación de 2-benclllden-3,3- dlmet¡l-5,6-dlmetox¡-1-¡ndanona si bien es aplicable, sin embargo tiene aún una serie de inconvenientes económicos y ecológicos. Así, de acuerdo con el documento WO 2007/128723 A1, se disuelve el producto de partida indanona en dietilenglicoldimetiléter; este compuesto es sin embargo de acuerdo con el sistema armonizado global para la clasificación y caracterización de productos químicos (GHS) una denominada sustancia CMR (cancerígena, mutágena, tóxica para la reproducción) de la categoría 1B (existen suficientes Indicios de propiedades de CMR). Esto es crítico o Inaceptable precisamente para sustancias que deben usarse en el sector cosmético, dado que no pueden excluirse con suficiente seguridad que queden cantidades residuales de dietilenglicoldimetiléter en el producto (con la parte constituyente principal 2-benciliden-3,3-dimetil-5,6-dlmetox¡-1-indanona). Además, el dietilenglicoldimetiléter es muy soluble en agua, de modo que éste accede al agua residual con el agua existente en la mezcla de productos. El procesamiento del agua residual o su eliminación son desventajosos económicamente, además los costes son notables para el propio dietilenglicoldimetiléter, en particular dado que tras la reacción no puede recuperarse de forma suficientemente pura. Por tanto, en total el procedimiento dado a conocer en el documento WO 2007/128723 A1 aparece poco económico.

Además, en la configuración del procedimiento de acuerdo con el documento WO 2007/128723 A1 se produce como producto secundarlo ¡ndeseado el compuesto 2-bencil-3,3-dlmetil-5,6-dimetoxi-1-indanona en una concentración que en la mayoría de los casos asciende a hasta aproximadamente el 0,5 % en peso, en algunos casos sin embargo también se encuentra también por encima de esto. El compuesto 2-bencil-3,3-dimetil-5,6-dimetoxi-1-indanona tiene una estructura de acuerdo con la siguiente fórmula (V):

**(Ver fórmula)**

(V)

Por consiguiente, el producto secundario (V) se diferencia del producto objetivo (2-benciliden-3,3-dimetil-5,6- dimetoxi-1-indanona) únicamente debido a que no tiene ningún enlace doble en la posición 2 del anillo de 5 miembros. El producto secundarlo no puede separarse suficientemente del producto objetivo mediante procedimientos de separación físicos habituales, tales como destilación o cristalización, de modo que éste en la configuración del procedimiento de acuerdo con el documento WO2007/128723 A1 está siempre contaminado con cantidades considerables del producto secundario. A diferencia del producto objetivo 2-benciliden-3,3-dimetil-5,6- dimetoxi-1-indanona, el producto secundario 2-benc¡l-3,3-d¡met¡l-5,6-d¡metox¡-1-¡ndanona es poco soluble en aceites cosméticos. En estudios propios se ha mostrado que ya una proporción de 250 ppm (0,025 % en peso) del producto secundario (V) con respecto a la masa total de una formulación cosmética habitual ¡niela la formación de gérmenes de cristalización. Para esto véanse los ejemplos a continuación. Dado que habitualmente se exige sin embargo a formulaciones cosméticas el requisito de que deben ser homogéneas, no es aceptable regularmente la presencia de partes constituyentes de formulación con mala solubilidad en aceites cosméticos. La presencia del producto secundario es por consiguiente otro inconveniente que está asociado con la configuración del procedimiento de acuerdo con el documento WO 2007/128723 A1.

Finalmente, el producto o mezcla de productos preparado de acuerdo con el ejemplo 1 del documento WO 2007/128723 A1 tiene una coloración amarilla perturbadora que permite deducir la presencia de otros productos secundarios (actualmente aún no Identificados estructuralmente) de color intensivo. La coloración amarilla del producto o... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

R4

R5

o una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (I), con las siguientes etapas:

- disolver una indanona de fórmula (II) en un disolvente o en una mezcla que contiene un disolvente, seleccionándose el disolvente del grupo de los disolventes que forman con agua un azeótropo,

- hacer reaccionar la indanona de fórmula (II) con un aldehido aromático de fórmula (III) en presencia al menos de una base orgánica, de acuerdo con el esquema

**(Ver fórmula)**

(I) + h2o

en el que R1 y R2 independientemente entre sí significan respectivamente hidrógeno o un grupo alquilo ramificado o no ramificado con 1 a 12 átomos de carbono y

en el que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10y R11 independientemente entre sí significan respectivamente hidrógeno, hidroxilo o un grupo alquilo o alcoxilo ramificado o no ramificado con 1 a 12 átomos de carbono y

- separar el agua formada de la mezcla de reacción durante la reacción.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que

- R1 y R2 independientemente entre sí significan respectivamente metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo y R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 independientemente entre sí significan respectivamente hidrógeno, metilo, etilo, n- propilo, iso-propilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo o butoxilo,

- en el que preferentemente R1 y R2 significan respectivamente metilo, R3, R6, R7, R8 y R11 significan respectivamente hidrógeno y R4, R5, R9 y R1° independientemente entre sí significan respectivamente hidrógeno, metoxilo o n-propoxilo,

- de manera especialmente preferente R y R significan respectivamente metilo, R y R significan respectivamente metoxilo y R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R11 significan respectivamente hidrógeno.

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la base orgánica es un alcoholato, preferentemente un alcoholato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, preferentemente un alcoholato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo con anión alcoholato ramificado, seleccionándose la base orgánica preferentemente del grupo que está constituido por ferc-butanolato de potasio, ferc-butanolato de sodio, terc- butanolato de litio, ferc-butanolato de bario, ferc-butanolato de magnesio, ferc-pentanolato de potasio, terc- pentanolato de sodio y ferc-pentanolato de litio, seleccionándose la base orgánica preferentemente del grupo que está constituido por ferc-butanolato de sodio y ferc-butanolato de potasio.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la proporción molar de la cantidad usada de base orgánica con respecto a la cantidad usada de indanona de fórmula (II) es inferior a 0,50, preferentemente inferiora 0,20, preferentemente inferiora 0,10, de manera especialmente preferente inferior a 0,05.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la proporción molar de la cantidad usada de

la indanona de fórmula (II) con respecto a la cantidad usada del aldehido de fórmula (III) se encuentra en el intervalo

de 0,6 a 1,4, preferentemente en el intervalo de 0,8 a 1,0.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, con la siguiente etapa o las siguientes etapas: separar el agua formada durante la reacción de la mezcla de reacción por medio de destilación azeotrópica

y/o

separar el agua formada durante la reacción de la mezcla de reacción por medio de adsorción en un adsorbedor de agua, preferentemente en un tamiz molecular.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente que forma un azeótropo con agua tiene una solubilidad en agua que a 20 °C es menor de 20 g de disolvente por litro de agua, preferentemente es menor de 5 g de disolvente por litro de agua y de manera especialmente preferente es menor de 2 g de disolvente por litro de agua.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente que forma un azeótropo con agua se selecciona del grupo que está constituido por benceno, tolueno, xileno, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano y tetraclorometano, preferentemente del grupo que está constituido por tolueno y xileno.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que para el procesamiento de la mezcla de productos existente tras realizar la reacción se realizan las siguientes etapas:

- neutralizar la mezcla de productos,

- separar por destilación el disolvente de la mezcla de productos neutralizada,

- destilar preferentemente el producto,

- a continuación recristalizar preferentemente el producto.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, con las siguientes etapas antes de la reacción de la indanona de fórmula (II) con el aldehido aromático de fórmula (III):

- lavar la solución existente tras disolver la indanona de fórmula (II) con una solución acuosa alcalina y separar la fase acuosa tras el lavado,

- preferentemente lavar la solución resultante con una solución salina, preferentemente con una solución de NaCI,

- preferentemente separar de la fase orgánica el agua residual que queda tras el lavado, preferentemente por medio de destilación azeotrópica.

11. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, con las siguientes etapas:

- proporcionar o preparar una indanona de fórmula (II) y un aldehido de fórmula (III) tal como se define en una de las reivindicaciones anteriores,

- disolver la indanona en el disolvente o en una mezcla que contiene el disolvente, de modo que resulta una solución de la indanona,

- lavar la solución existente tras disolver la Indanona de fórmula (II) con una solución acuosa alcalina y separar la fase acuosa tras el lavado,

- preferentemente lavar la solución resultante con una solución salina, preferentemente con una solución de NaCI,

- preferentemente separar de la fase orgánica el agua residual que queda tras el lavado, preferentemente por medio de destilación azeotrópica,

- añadir la base orgánica y preferentemente de manera gradual el aldehido a la solución de la Indanona preferentemente liberada de agua residual, de modo que se forma una mezcla de reacción, en la que se hace reaccionar la indanona de fórmula (II) con el aldehido aromático de fórmula (III),

- separar el agua formada durante la reacción de la mezcla de reacción por medio de destilación azeotrópica,

- neutralizar la mezcla de productos existente tras realizar la reacción,

- separar por destilación el disolvente de la mezcla de productos neutralizada,

- destilar preferentemente el producto,

- a continuación recristalizar preferentemente el producto.

12. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una mezcla que comprende un compuesto de fórmula (I),

en el que las condiciones de procedimiento se ajustan de modo que la proporción molar de la

- cantidad preparada del compuesto de fórmula (I) con respecto a la

- cantidad dado el caso preparada como producto secundarlo del compuesto de fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

en la que el significado de los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 es el mismo que el significado de los grupos designados de la misma manera en el compuesto de fórmula (I),

es mayor de 50, preferentemente mayor de 100, preferentemente mayor de 1000.

5 13. Mezcla que comprende

- un compuesto de fórmula (I) tal como se define en una de las reivindicaciones anteriores,

- dado el caso un correspondiente compuesto de fórmula (IV) tal como se define en la reivindicación 12,

en la que la proporción molar de la cantidad total del compuesto de fórmula (I) con respecto a la cantidad total dado el caso existente del compuesto de fórmula (IV) es mayor de 50, preferentemente mayor de 100, 10 preferentemente mayor de 1000,

- dado el caso una sustancia que colorea de amarillo la mezcla,

- una cantidad de disolvente seleccionado del grupo de los disolventes que forman un azeótropo con agua y son muy poco solubles en agua a 20 °C, teniendo el disolvente que forma un azeótropo con agua una solubilidad en agua que a 20 °C es menor de 20 g de disolvente por litro de agua,

15 - así como dado el caso otras partes constituyentes,

que puede prepararse según un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores.

14. Mezcla según la reivindicación 13, en donde la mezcla es una formulación cosmética o farmacéutica.

15. Mezcla según las reivindicaciones 13 o 14 para su uso como agente protector de la piel, agente fotoprotector y/o antagonista de AhR.